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    具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的维生素A酸类和类维生素A酸化合物的前药
    7.
    发明公开
    具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的维生素A酸类和类维生素A酸化合物的前药 有权 转让

    公开(公告)号：CN101605754A

    公开(公告)日：2009-12-16

    申请号：CN200780049882.9

    申请日：2007-01-15

    申请人： 于崇曦

    发明人： 于崇曦

    IPC分类号： C07C215/40

    CPC分类号： A61K47/48023 ,  A61K31/21 ,  A61K31/215 ,  A61K31/216 ,  A61K31/221 ,  A61K31/4453 ,  A61K47/54 ,  C07C219/10 ,  C07C2601/16 ,  C07C2602/10 ,  G01N33/502

    摘要： 通式(31)“结构式31”中这些新型的带有正电荷的维生素A酸类(retinoids)及类维生素A酸(retinoid－like)化合物的前药已被设计并合成。上述通式(31)“结构式31”中的这些化合物可由维生素A酸及其相关化合物与合适的醇、硫醇、或胺通过偶合剂，如N，N’－二环己基碳酰亚胺(DCC)、N，N’－二异丙基碳酰亚胺(DIC)、O－(苯并三氮唑－1－基)－N，N，N′，N′－四甲基脲四氟硼酸酯(HBTU)、O－(苯并三氮唑－1－基)－N，N，N′，N′－四甲基脲六氟磷酸酯(BOP)、苯并三氮唑－1－基－氧基－三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸酯等反应得到。这些前药的带正电荷的氨基不仅大大地提高了这些药物在水中的溶解度，而且还可与生物膜的磷酸盐端基上的负电荷结合。这种结合可轻微扰乱生物膜，为前药的亲脂部分腾出空间。当生物膜的分子移动时，由于前药的结合会导致生物膜轻微“裂开”。这会使得前药插入生物膜中。在pH为7.4时，仅约99％的氨基被质子化。当氨基未被质子化时，前药的氨基与生物膜的磷酸盐端基的结合会解离，前药会完全进入生物膜。当前药的氨基移至生物膜的另一侧并因此被质子化时，前药会进入细胞质，一种半液体的浓缩水溶液或悬浊液。结果说明这些前药透过人体皮肤的速度比维生素A酸类及类维生素A酸化合物快了约350倍。在血浆中，超过90％的前药能在几分钟内变回母药。这些前药能用于治疗任何维生素A酸类及类维生素A酸化合物可治疗的人或动物的状态。在治疗中，这些前药能透皮给药用于任何治疗，避免维生素A酸类及类维生素A酸化合物的大多数副作用。前药的控释透皮给药系统可以使血液中维生素A酸类及类维生素A酸化合物的浓度稳定在最佳的治疗浓度，提升疗效并减少维生素A酸类及类维生素A酸化合物的副作用。这些前药透皮给药的另一大好处是使用更加方便，特别是对于儿童给药。

    具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
    9.
    发明公开
    具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药 无效

    公开(公告)号：CN101506160A

    公开(公告)日：2009-08-12

    申请号：CN200680055559.8

    申请日：2006-08-08

    申请人： 于崇曦 ,  上海泰飞尔生化技术有限公司

    发明人： 于崇曦 ,  徐丽娜

    IPC分类号： C07D209/12 ,  C07D491/04 ,  C07D231/12

    CPC分类号： C07C219/10 ,  A61K38/05 ,  A61K38/13 ,  C07D207/337 ,  C07D209/28 ,  C07D231/12 ,  C07D231/56 ,  C07D277/30 ,  C07D491/04 ,  A61K2300/00

    摘要： 通式(1)“结构式1”中新型的带有正电荷的芳基和杂芳基乙酸类的前药已被设计并合成。上述通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以由托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸及其相关化合物的官能化衍生物(如酸性卤化物或混合酸酐等)与适当的醇、硫醇或胺反应合成。前药分子中带正电荷的氨基不仅大大提高了药物的溶解度，而且可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合从而推动前药进入细胞质。实验结果表明前药透过人体皮肤的速度比母药(托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸及其相关化合物)快约100倍。口服托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸、6MNA、异丁芬酸及其相关化合物后2－4小时其血药浓度达到峰值，但这些前药透皮给药时只需40－50分钟血药浓度就可以达到峰值。在血浆中，超过90％的前药在几分钟内可回到母药。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的任何非甾体类抗炎药可治疗的状态。在治疗中前药不仅可以通过口服，而且可以透皮给药，从而避免了非甾体类抗炎药所产生的大多数副作用，其中最显著的是胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。通过前药的控释透皮给药系统可以使托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸、6MNA、异丁芬酸及其相关化合物的血药浓度稳定在最佳治疗水平，从而提高疗效并减少非甾体类抗炎药物的副作用。这些前药透皮给药的另一大好处在于给药更加方便，特别是对儿童给药。