公开(公告)号：CN119574853A

公开(公告)日：2025-03-07

申请号：CN202311138003.7

申请日：2023-09-05

Applicant: 兰州大学

Inventor： 王东升 ,  周家豪 ,  支德娟 ,  刘子烨 ,  王琴琴 ,  刘博

IPC: G01N33/534 ,  C12N15/70 ,  C07K14/33 ,  G01N33/574 ,  A61K51/08 ,  A61K47/64 ,  A61P35/00 ,  A61K101/02 ,  A61K103/20 ,  A61K103/32 ,  A61K103/10 ,  A61K103/00

Abstract: 神经内分泌肿瘤(NETs)是一类来源于神经内分泌细胞的高度异质性肿瘤。突触囊泡2(SV2)蛋白是NETs的新型标志物，也是BoNT/A的蛋白受体。BONT/A直接通过其C端受体结合域与SV2A、SV2B和SV2C的胞外最大管腔环(L4)结合而进入神经元。本发明采用基因技术构建重组A型肉毒毒素的受体结合域质粒载体，转化大肠杆菌，经诱导表达和纯化后获得A型肉毒毒素的受体结合域，采用荧光素、化学毒素小分子或核素标记A型肉毒毒素的受体结合域，制备探针分子，结果可特异性结合于神经内分泌肿瘤细胞。本发明提供了一种A型肉毒毒素受体结合域探针分子的制备方法，该探针分子可用于制备神经内分泌肿瘤的诊断和治疗制剂中应用。

公开(公告)号：CN115724905A

公开(公告)日：2023-03-03

申请号：CN202111007240.0

申请日：2021-08-30

Applicant: 兰州大学

Inventor： 王东升 ,  王露露 ,  支德娟 ,  马万通 ,  刘子烨 ,  王予 ,  王茹楠 ,  马文娟

IPC: C07K5/11 ,  A61K38/07 ,  A61P39/02

Abstract: 本发明涉及一种A型肉毒毒素(BoNT/A)多肽抑制剂及其在制备BoNT/A解毒剂中的应用。本发明采用计算机辅助药物设计对60种多肽序列进行虚拟筛选，并对获得的候选多肽进行体外对A型肉毒毒素轻链(BA/LC)水解底物SNAP25能力的抑制活性评价，结果表明：RRGW在ZDOCK和AUTODOCK分子对接中和BA/LC结合能力及其在分子动力学模拟中和BA/LC的结合稳定性都优于公知多肽抑制剂RRGC。RRGW在体外酶切实验抑制BA/LC的活性显著高于RRGC。在同等条件下RRGW与RRGC相比，具有更优的抑制BoNT/A水解其底物的活性和更佳的成药性，RRGW可在制备BoNT/A解毒剂中应用。

公开(公告)号：CN119708179A

公开(公告)日：2025-03-28

申请号：CN202411876622.0

申请日：2024-12-19

Applicant: 兰州大学

Inventor： 王东升 ,  支德娟 ,  王文瑞 ,  刘子烨

IPC: C07K14/33 ,  A61K38/16 ,  A61K47/42 ,  A61P27/02 ,  A61P21/02 ,  A61P25/06 ,  A61P35/00 ,  A61P17/00

Abstract: 本发明属于医药技术领域，涉及一种A型肉毒毒素突变体及其应用。本发明利用在突变位点含NNK的三核苷酸引物，采用定点突变技术建立单位点饱和突变文库以及组合突变文库，筛选获得了一系列A型肉毒毒素突变体；相较于野生型A型肉毒毒素，所述A型肉毒毒素突变体与受体SV2C的亲和力提高；替换全长毒素中的野生型Hc/A，所获得的全长突变体毒素切割底物SNAP‑25的活性和致肌肉麻痹能力提高、扩散性降低、对小鼠的致死量显著降低、安全性提高，可在制备全长BoNT/A突变体药物治疗野生型毒素可治疗的相关疾病药物和医学美容相关产品中应用；同时，所述A型肉毒毒素突变体可用于靶向神经系统或SV2受体药物递送时作为药物载体。

公开(公告)号：CN119569868A

公开(公告)日：2025-03-07

申请号：CN202311140822.5

申请日：2023-09-05

Applicant: 兰州大学

Inventor： 王东升 ,  周家豪 ,  支德娟 ,  刘子烨 ,  王琴琴 ,  刘博

IPC: C07K16/18 ,  C07K16/00 ,  A61K49/16 ,  A61K51/10 ,  A61K47/68 ,  A61P35/00 ,  G01N33/68 ,  G01N33/574 ,  G01N33/58

Abstract: 神经内分泌肿瘤(NETs)是一类来源于神经内分泌细胞的高度异质性肿瘤。突触囊泡2(SV2)蛋白是NETs的新型标志物，有SV2A、SV2B、SV2C三种亚型，其中SV2C结构要比另外两种稳定，而其最大腔环L4是与毒素最重要的结合区域。本发明通过噬菌体展示技术筛选获得了SV2胞外可溶部分L4的纳米抗体，采用荧光素、化学毒素小分子或核素标记获得的纳米抗体，制备探针分子，结果可特异性结合于神经内分泌肿瘤细胞。本发明提供了一种SV2胞外可溶部分L4的纳米抗体，该纳米抗体可在制备神经内分泌肿瘤的诊断和治疗制剂中应用。

公开(公告)号：CN116375825A

公开(公告)日：2023-07-04

申请号：CN202111609716.8

申请日：2021-12-24

Applicant: 兰州大学

Inventor： 王东升 ,  马文娟 ,  支德娟 ,  谭详敏 ,  王予 ,  刘博 ,  马万通 ,  刘子烨 ,  张冰冰

IPC: C07K14/33 ,  A61K38/16 ,  A61K47/42 ,  A61P21/00 ,  A61P5/00

Abstract: 本发明涉及A型肉毒毒素轻链(BoNT/A LC)突变体的优化改造及其应用。本发明采用定本发明涉及BoNT/A LC突变体的优化改造及其应用。采用定点突变方法获得4种突变体，与野生型BoNT/A LC相比，49Deletion和52RRR对SNAP25无切割活性，52DDD和52SRN的活性显著降低。52RRR和52SRN显著切割Syntaxin。本发明提供的BoNT/A LC突变体替换全长BoNT/A的LC，49Deletion可在以将全长肉毒毒素作为载体制备神经系统给药靶向递送药物中应用；52RRR和52SRN可在制备对BoNT/A不响应的医美产品及相关药物中应用；52RRR可在制备治疗Syntaxin介导的高分泌疾病和卒中后痉挛、肌张力障碍相关疾病的药物中应用。