公开(公告)号：CN101081835A

公开(公告)日：2007-12-05

申请号：CN200610027068.4

申请日：2006-05-30

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 张宗华 ,  胡孟奇 ,  谢高云 ,  唐飞宇 ,  刘庆生 ,  陈华祥 ,  罗云富 ,  董径超 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D221/20

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及一种螺环化合物的制备方法，特别是涉及一种螺[苯并环－1－酮－3－(4′－哌啶)]类模板化合物的制备方法。主要解决现有制备方法存在的原料合成难度大，价格昂贵；反应步骤多，总产率低的技术问题，制备步骤：进行硅醚化反应时，将取代的2，3－二氢茚－1－酮(A)与碘盐、有机碱、烷基氯硅烷在乙腈中回流得到茚－1－烯醇－硅醚基化合物(B)；化合物(B)经碱去质子后与N－保护－双二氯乙基胺化合物(C)发生烷基化反应得到1－硅醚基－螺[茚－1，4′－哌啶](D)；化合物D在脱硅烷试剂作用下脱除硅烷得到N－保护－1－酮－二氢螺[茚－1，4′－哌啶]目标化合物(I)。本发明主要用于规模化制备螺[苯并环－1－酮－3－(4′－哌啶)]类模板化合物。

公开(公告)号：CN101081835B

公开(公告)日：2011-09-21

申请号：CN200610027068.4

申请日：2006-05-30

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 张宗华 ,  胡孟奇 ,  谢高云 ,  唐飞宇 ,  刘庆生 ,  陈华祥 ,  罗云富 ,  董径超 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D221/20

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及一种螺环化合物的制备方法，特别是涉及一种螺[苯并环-3-酮-1-(4’-哌啶)]模板化合物的制备方法。主要解决现有制备方法存在的原料合成难度大，价格昂贵；反应步骤多，总产率低的技术问题，制备步骤：进行硅醚化反应时，将取代的2，3-二氢茚-1-酮(A)与碘盐、有机碱、烷基氯硅烷在乙腈中回流得到茚-1-烯醇-硅醚基化合物(B)；化合物(B)经碱去质子后与N-保护-双(2-氯乙基)胺化合物(C)发生烷基化反应得到3-硅醚基-螺[茚-1，4’-哌啶](D)；化合物D在脱硅烷试剂作用下脱除硅烷得到N-保护-3-酮-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]目标化合物(I)。本发明主要用于规模化制备螺[苯并环-3-酮-1-(4’-哌啶)]模板化合物。

公开(公告)号：CN101081830B

公开(公告)日：2011-09-21

申请号：CN200610027067.X

申请日：2006-05-30

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 张宗华 ,  胡孟奇 ,  唐飞宇 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D211/20

Abstract: 本发明涉及一种螺[苯并环-2-酮-1-(4’-哌啶)]类模板化合物及其衍生物的制备方法。主要解决现有制备方法存在的原料合成难度大，价格昂贵；区域选择性较差，有副产物生成；反应步骤多，总产率低的技术问题，制备步骤：茚-2-酮(A)与碘盐、有机碱、烷基氯硅烷在乙腈中反应得到茚-2-烯醇-硅醚基化合物(B)；(B)经碱去质子后与化合物N-保护-双(2-氯乙基)胺(C)发生烷基化反应得到2-硅醚基-螺[茚-1，4′-哌啶](D)；化合物(D)在脱硅烷试剂作用下脱除硅烷得到N-保护-2-酮-2，3-二氢螺[茚-1，4′-哌啶](I)；化合物I在还原试剂作用下发生还原反应得到N-保护-2-羟基-2，3-二氢螺[茚-1，4′-哌啶](II)。本发明主要用于规模化制备螺[苯并环-2-酮-1-(4’-哌啶)]类模板化合物及其衍生物。

公开(公告)号：CN101168523A

公开(公告)日：2008-04-30

申请号：CN200610117598.8

申请日：2006-10-26

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 唐飞宇 ,  徐卫良 ,  张治柳 ,  姜妮丽 ,  李朝平 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D201/02 ,  C07D207/28

Abstract: 本发明涉及一种将顺式结构的4－烷基－N－叔丁氧羰基焦谷氨酸酯翻转为反式产物的方法。主要解决现有翻转反应中使用DMF等高沸点溶剂，造成后处理困难，导致原料的回收率和产物的产率降低以及大量使用氰化物造成安全问题。本发明将顺式－4－烷基－N－叔丁氧羰基焦谷氨酸酯与催化量的氰化物金属盐混合，加热使顺式－4－烷基－N－叔丁氧羰基焦谷氨酸酯熔融，进行无需溶剂的neat反应。反应一段时间后，以柱层析分离所得的反式－4－烷基－N－叔丁氧羰基焦谷氨酸酯，所得到的顺式－4－烷基－N－叔丁氧羰基焦谷氨酸酯可回收后继续翻转，重复进行此制备过程。本发明是一种安全高效地将顺式－4－烷基－N－叔丁氧羰基焦谷氨酸酯翻转为反式产物的方法。

公开(公告)号：CN101081851B

公开(公告)日：2012-05-09

申请号：CN200610027069.9

申请日：2006-05-30

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 唐飞宇 ,  曲立强 ,  徐艳 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D487/10 ,  C07D471/10

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及一种α-氮杂螺环类药物模板的合成方法。该改进的工艺方法是将带有胺基保护基(PG1)的脯氨酸(m＝1)或2-哌啶甲酸(m＝2)衍生物通过酰胺化、氧化、烷基化、氢化等四步反应得到α-氮杂螺环类药物模板(目标化合物I)，结构式如下：化合物I其中，m＝1或2，n＝1，2或3，此处m和n可以相同也可以不同；PG1和PG2为氮原子上的取代基，如氢原子(H)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)等，此处PG1与PG2可以相同也可以不同。本方法具有反应步骤少、产率高、条件温和，是一种具备大规模制备价值的α-氮杂螺环类药物模板的合成方法。

公开(公告)号：CN101168523B

公开(公告)日：2012-01-18

申请号：CN200610117598.8

申请日：2006-10-26

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 唐飞宇 ,  徐卫良 ,  张治柳 ,  姜妮丽 ,  李朝平 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D201/02 ,  C07D207/28

Abstract: 本发明涉及一种将顺式结构的4-烷基-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸酯翻转为反式产物的方法。主要解决现有翻转反应中使用DMF等高沸点溶剂，造成后处理困难，导致原料的回收率和产物的产率降低以及大量使用氰化物造成安全问题。本发明将顺式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸酯与催化量的氰化物金属盐混合，加热使顺式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸酯熔融，进行无需溶剂的neat反应。反应一段时间后，以柱层析分离所得的反式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸酯，所得到的顺式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸酯可回收后继续翻转，重复进行此制备过程。本发明是一种安全高效地将顺式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸酯翻转为反式产物的方法。

公开(公告)号：CN101463001A

公开(公告)日：2009-06-24

申请号：CN200710094607.0

申请日：2007-12-21

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 梁宏艳 ,  杜峰 ,  吴颢 ,  胡斌 ,  唐飞宇 ,  董径超 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D209/52

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及一种八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物及制备方法，为设计和制备具有不同生物活性的化合物提供了基础，其化学结构式如右式，其中R1为烷氧基、羟基、胺中的一种，R2、R3为羟基、氟、氢中的一种，N保护基为叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基，化合物为光学纯。从天然蛋氨酸酯或其盐酸盐出发，经取代，氧化，消除，得到化合物(S)－2－((苄氧羰基)(炔丙基)－胺)丁烯－3－羧酸酯(5)，再经羰基钴催化关环等反应，得到(S)－2－苄氧羰基－5－氧八氢环戊烯并[c]吡咯－1－羧酸酯。经过还原羰基，氟代，手性拆分，水解，缩合得到系列衍生化合物。

公开(公告)号：CN101081851A

公开(公告)日：2007-12-05

申请号：CN200610027069.9

申请日：2006-05-30

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 唐飞宇 ,  曲立强 ,  徐艳 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D487/10 ,  C07D471/10

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及一种α－氮杂螺环类药物模板的合成方法。该改进的工艺方法是将带有胺基保护基(PG1)的脯氨酸(m＝1)或2－哌啶甲酸(m＝2)衍生物通过酰胺化、氧化、烷基化、氢化等四步反应得到α－氮杂螺环类药物模板(目标化合物I)，结构式如化合物I，其中，m＝1或2，n＝1，2或3，此处m和n可以相同也可以不同；PG1和PG2为氮原子上的取代基，如氢原子(H)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)等，此处PG1与PG2可以相同也可以不同。本方法具有反应步骤少、产率高、条件温和，是一种具备大规模制备价值的α－氮杂螺环类药物模板的合成方法。

公开(公告)号：CN101081830A

公开(公告)日：2007-12-05

申请号：CN200610027067.X

申请日：2006-05-30

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 张宗华 ,  胡孟奇 ,  唐飞宇 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D211/20

Abstract: 本发明涉及一种螺环化合物的制备方法，特别是涉及一种螺[苯并环－2－酮－3－(4′－哌啶)]类模板化合物及其衍生物的制备方法。主要解决现有制备方法存在的原料合成难度大，价格昂贵；区域选择性较差，有副产物生成；反应步骤多，总产率低的技术问题，制备步骤：茚－2－酮(A)与碘盐、有机碱、烷基氯硅烷在乙腈中反应得到茚－2－烯醇－硅醚基化合物(B)；(B)经碱去质子后与化合物N－保护－双二氯乙基胺(C)发生烷基化反应得到2－硅醚基－螺[茚－1，4′－哌啶](D)；化合物(D)在脱硅烷试剂作用下脱除硅烷得到N－保护－2－酮－二氢螺[茚－1，4′－哌啶]化合物(I)；化合物I在还原试剂作用下发生还原反应得到N－保护－2－羟基－二氢螺[茚－1，4′－哌啶]化合物(II)。本发明主要用于规模化制备螺[苯并环－2－酮－3－(4′－哌啶)]类模板化合物及其衍生物。