公开(公告)号：CN101293820B

公开(公告)日：2012-10-10

申请号：CN200710040068.2

申请日：2007-04-27

Applicant: 天津药明康德新药开发有限公司 ,  上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 钟传富 ,  曹标 ,  张宗华 ,  高文忠 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07C49/477 ,  C07C45/46

Abstract: 本发明涉及一种新的5-三氟甲基-1-茚酮合成方法，以工业化可得的间三氟甲基苯甲醛为原料，首先通过诺文格尔缩合反应得到间三氟甲基肉桂酸，其次加氢后得到间三氟甲基苯丙酸，最后再直接经过分子内傅克酰基化反应得到5-三氟甲基-1-茚酮。其中第一步参加反应的有机试剂为丙二酸，催化剂为吡啶或哌啶，反应温度为100℃回流；第二步的催化剂为钯碳或氢氧化钯/碳，反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或四氢呋喃等，反应温度为室温，压力为40psi；第三步反应用三氟甲磺酸关环，温度从-20℃到90℃。本发明提供了一种简便和易于放大的5-三氟甲基-1-茚酮合成工艺，解决了目前合成方法中存在的合成路线相对较长，使用昂贵的催化剂或原料，反应条件较为苛刻，成本高等技术问题。

公开(公告)号：CN101407465A

公开(公告)日：2009-04-15

申请号：CN200710094139.7

申请日：2007-10-12

Applicant: 天津药明康德新药开发有限公司 ,  上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 杨武星 ,  马建义 ,  周雄山 ,  张宗华 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07C209/88 ,  C07C211/30

Abstract: 本发明涉及一种具有光学活性的1－(1－萘)乙胺的制备方法。主要解决现有工艺起始原料昂贵及合成工艺的长，收率低和成本过高等问题；本发明以手性天冬氨酸作手性拆分剂，以水，或水与二氧六环的溶液作溶剂，在加热情况下消旋体1－(1－萘)乙胺与手性天冬氨酸作用，形成对映体盐。然后，根据其对映体盐溶解度的不同进行拆分，分离并制备了两种构型(S构型)和(R构型)的1－(1－萘)乙胺，一次拆分手性e.e.值可达98％以上，收率达30％以上。主要用于制备具有光学活性的S构型1－(1－萘)乙胺和R构型1－(1－萘)乙胺药物中间体及小分子创新药物研发的模板化合物。

公开(公告)号：CN1986544A

公开(公告)日：2007-06-27

申请号：CN200510111854.8

申请日：2005-12-22

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 陈华祥 ,  武志恒 ,  张宗华 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D487/04

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及一种4，7－二氮杂吲哚的制备方法。主要解决在现有4，7－二氮杂吲哚制备过程中采用高温，强酸不利于实验操作的技术问题，一种4，7－二氮杂吲哚的制备方法，该方法包括以下步骤：a.氨基－3－甲基吡嗪和特戊酰氯或Boc酸酐反应，得到2－特戊酰胺基－3－甲基吡嗪或者2－叔丁氧甲酰胺基－3－甲基吡嗪；b.将得到的2－特戊酰胺基－3－甲基吡嗪或者2－叔丁氧甲酰胺基－3－甲基吡嗪和R2Li、HCOR3反应，生成醛中间体；c.将b步骤的醛中间体反应液，无需分离纯化，直接在酸性条件下脱保护关环得4，7－二氮杂吲哚；本发明提供了一种有效合成药物中间体4，7－二氮杂吲哚的制备方法。

公开(公告)号：CN101255161A

公开(公告)日：2008-09-03

申请号：CN200710037729.6

申请日：2007-02-28

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 陈华祥 ,  张宗华 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D471/10

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及螺环化合物的制备方法，特别是涉及3，9－二氮杂－2，4－二氧代－螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。主要解决现有3，9－二氮杂－2，4－二氧代－螺[5.5]十一烷的合成方法存在的收率低、反应温度高、大规模操作危险的技术问题。本发明同样以N－苄基哌啶－4－酮A和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺B，然后酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺C，氢化脱苄基后换成不同的保护基得到目标模板化合物。本发明提供了一类反应路线短，可放大规模生产，成本低廉的3，9－二氮杂－2，4－二氧代－螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。

公开(公告)号：CN101407465B

公开(公告)日：2013-06-05

申请号：CN200710094139.7

申请日：2007-10-12

Applicant: 天津药明康德新药开发有限公司 ,  上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 杨武星 ,  马建义 ,  周雄山 ,  张宗华 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07C209/88 ,  C07C211/30

Abstract: 本发明涉及一种具有光学活性的1-(1-萘)乙胺的制备方法。主要解决现有工艺起始原料昂贵及合成工艺的长，收率低和成本过高等问题；本发明以手性天冬氨酸作手性拆分剂，以水，或水与二氧六环的溶液作溶剂，在加热情况下消旋体1-(1-萘)乙胺与手性天冬氨酸作用，形成对映体盐。然后，根据其对映体盐溶解度的不同进行拆分，分离并制备了两种构型(S构型)和(R构型)的1-(1-萘)乙胺，一次拆分手性e.e.值可达98％以上，收率达30％以上。主要用于制备具有光学活性的S构型1-(1-萘)乙胺和R构型1-(1-萘)乙胺药物中间体及小分子创新药物研发的模板化合物。

公开(公告)号：CN101081835B

公开(公告)日：2011-09-21

申请号：CN200610027068.4

申请日：2006-05-30

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 张宗华 ,  胡孟奇 ,  谢高云 ,  唐飞宇 ,  刘庆生 ,  陈华祥 ,  罗云富 ,  董径超 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D221/20

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及一种螺环化合物的制备方法，特别是涉及一种螺[苯并环-3-酮-1-(4’-哌啶)]模板化合物的制备方法。主要解决现有制备方法存在的原料合成难度大，价格昂贵；反应步骤多，总产率低的技术问题，制备步骤：进行硅醚化反应时，将取代的2，3-二氢茚-1-酮(A)与碘盐、有机碱、烷基氯硅烷在乙腈中回流得到茚-1-烯醇-硅醚基化合物(B)；化合物(B)经碱去质子后与N-保护-双(2-氯乙基)胺化合物(C)发生烷基化反应得到3-硅醚基-螺[茚-1，4’-哌啶](D)；化合物D在脱硅烷试剂作用下脱除硅烷得到N-保护-3-酮-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]目标化合物(I)。本发明主要用于规模化制备螺[苯并环-3-酮-1-(4’-哌啶)]模板化合物。

公开(公告)号：CN101081830B

公开(公告)日：2011-09-21

申请号：CN200610027067.X

申请日：2006-05-30

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 张宗华 ,  胡孟奇 ,  唐飞宇 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D211/20

Abstract: 本发明涉及一种螺[苯并环-2-酮-1-(4’-哌啶)]类模板化合物及其衍生物的制备方法。主要解决现有制备方法存在的原料合成难度大，价格昂贵；区域选择性较差，有副产物生成；反应步骤多，总产率低的技术问题，制备步骤：茚-2-酮(A)与碘盐、有机碱、烷基氯硅烷在乙腈中反应得到茚-2-烯醇-硅醚基化合物(B)；(B)经碱去质子后与化合物N-保护-双(2-氯乙基)胺(C)发生烷基化反应得到2-硅醚基-螺[茚-1，4′-哌啶](D)；化合物(D)在脱硅烷试剂作用下脱除硅烷得到N-保护-2-酮-2，3-二氢螺[茚-1，4′-哌啶](I)；化合物I在还原试剂作用下发生还原反应得到N-保护-2-羟基-2，3-二氢螺[茚-1，4′-哌啶](II)。本发明主要用于规模化制备螺[苯并环-2-酮-1-(4’-哌啶)]类模板化合物及其衍生物。

公开(公告)号：CN101293820A

公开(公告)日：2008-10-29

申请号：CN200710040068.2

申请日：2007-04-27

Applicant: 天津药明康德新药开发有限公司 ,  上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 钟传富 ,  曹标 ,  张宗华 ,  高文忠 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07C49/477 ,  C07C45/46

Abstract: 本发明涉及一种新的5－三氟甲基－1－茚酮合成方法，以工业化可得的间三氟甲基苯甲醛为原料，首先通过诺文格尔缩合反应得到间三氟甲基肉桂酸，其次加氢后得到间三氟甲基苯丙酸，最后再直接经过分子内傅克酰基化反应得到5－三氟甲基－1－茚酮。其中第一步参加反应的有机试剂为丙二酸，催化剂为吡啶或哌啶，反应温度为100℃回流；第二步的催化剂为钯碳或氢氧化钯/碳，反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或四氢呋喃等，反应温度为室温，压力为40psi；第三步反应用三氟甲磺酸关环，温度从－20℃到90℃。本发明提供了一种简便和易于放大的5－三氟甲基－1－茚酮合成工艺，解决了目前合成方法中存在的合成路线相对较长，使用昂贵的催化剂或原料，反应条件较为苛刻，成本高等技术问题。

公开(公告)号：CN101255160A

公开(公告)日：2008-09-03

申请号：CN200710037728.1

申请日：2007-02-28

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 陈华祥 ,  张宗华 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D471/10

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及螺环化合物的制备方法，特别是涉及3，9－二氮杂－2－氧代－螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。主要解决现有3，9－二氮杂－2－氧代－螺[5.5]十一烷的合成方法存在的收率低、反应条件苛刻无法规模生产的技术问题。本发明同样以N－苄基哌啶－4－酮A和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺B，然后酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺C，选择性还原碳二酰亚胺C得到酰胺D，氢化脱苄基后换成不同的保护基得到目标模板化合物。本发明提供了一类反应路线短，可放大规模生产，成本低廉的3，9－二氮杂－2－氧代－螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。

公开(公告)号：CN101255161B

公开(公告)日：2011-07-20

申请号：CN200710037729.6

申请日：2007-02-28

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 陈华祥 ,  张宗华 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D471/10

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及螺环化合物的制备方法，特别是涉及3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。主要解决现有3，9-二氮杂--2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成方法存在的收率低、反应温度高、大规模操作危险的技术问题。本发明同样以N-苄基哌啶-4-酮A和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺B，然后酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺C，氢化脱苄基后换成不同的保护基得到目标模板化合物。本发明提供了一类反应路线短，可放大规模生产，成本低廉的3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。