公开(公告)号：CN101463002A

公开(公告)日：2009-06-24

申请号：CN200710094608.5

申请日：2007-12-21

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 刘庆生 ,  吴颢 ,  严曼 ,  杜峰 ,  胡斌 ,  董径超 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D209/52

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及一种二羟基－2－氮杂双环[2.2.1]庚烷－3－羧酸衍生物及制备方法，主要解决目前的很多氮杂双环水溶性差，生物利用度不高的技术问题。化学结构式如右式，式中R1为取代官能团，选自H、C1～C6的烷基、苄基、2，4－二甲氧基苄基、叔丁基、取代苯中的一种；R2为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1～C6的烷基、苄基、2，4－二甲氧基苄基、4－甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种。以(1R，3S，4S，5S，6R)－5，6－二羟基－2－氮杂双环[2.2.1]庚烷－3－羧酸酯为原料，经过与羧酸在偶氮缩合剂与三芳基磷或三烷基磷的作用下发生取代反应，得到重排产物，经水解得最终产物。

公开(公告)号：CN101462999A

公开(公告)日：2009-06-24

申请号：CN200710094604.7

申请日：2007-12-21

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 蒋富勇 ,  刘庆生 ,  杜峰 ,  胡斌 ,  吴颢 ,  董径超 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D209/52

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及氟代或二氟代－2－氮杂双环[2.2.1]庚烷－3－羧酸衍生物及制备方法。化学结构式如右式，将5－羟基－2－氮杂双环[2.2.1]庚烷－3－羧酸酯或5－羰基－2－氮杂双环[2.2.1]庚烷－3－羧酸酯经氟化反应得到5－氟－2－氮杂双环[2.2.1]庚烷－3－羧酸酯或5，5－二氟－2－氮杂双环[2.2.1]庚烷－3－羧酸酯，再经水解得到羧酸，脱去保护，得到游离的氨基化合物，经过改变保护基或酯基的转换，得到目标产物。本发明主要作为药物合成中的中间体或结构片段。

公开(公告)号：CN102485726A

公开(公告)日：2012-06-06

申请号：CN201010568585.9

申请日：2010-12-02

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司

Inventor： 吴江林 ,  胡斌 ,  董径超 ,  吴颢 ,  马汝建 ,  陈曙辉

IPC: C07D471/10 ,  C07F7/18

Abstract: 本发明涉及一种1-R-1'-螺-(哌啶-4,4'-喹啉)-2'(3'-氢)酮新的制备方法。解决现有合成方法不够丰富的技术问题。制备包括以下步骤：以1-叔丁基氧羰基-4-哌啶酮为原料，在溶剂中，加入缩合催化剂与氰基乙酸乙酯回流反应，纯化后得到4-((乙氧羰基氰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯1；化合物1在金属卤化物的催化下与异丙基格式试剂和邻氟溴苯反应得到4-((乙氧羰基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯2，化合物2在碱性试剂条件下水解得到4-((羧基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯3；化合物3在乙腈溶剂中与氧化亚铜或铜粉作用脱羧得到4-(乙氰基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯4；化合物4再经过双氧水/碱性试剂的水解得到4-(乙酰胺基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯5；化合物5在溶剂中与碱性试剂/DMF体系环合得到目标产物。

公开(公告)号：CN101463006A

公开(公告)日：2009-06-24

申请号：CN200710094603.2

申请日：2007-12-21

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 吴颢 ,  杜峰 ,  胡斌 ,  董径超 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D221/20

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及2－氮杂双环[2.2.2]辛烷－3－羧酸衍生物及制备方法，主要解决目前的2－氮杂双环[2.2.2]辛烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制以及化合物的水溶性差的技术问题。化学结构式如式I和式II，制备方法主要反应式如式III和式IV，采用III为原料经过双羟基化反应得到IV，然后再与卤代烷烃反应生成醚，或IV与烷烃磺酸酯反应生成醚，或IV与芳基卤代物反应生成醚，或IV与醇反应成醚类化合物，或IV与酸酐、酰卤反应成酯类化合物，或IV与羟基保护基反应生成I；或IV经过卤代反应，得到II。

公开(公告)号：CN101463007A

公开(公告)日：2009-06-24

申请号：CN200710094606.6

申请日：2007-12-21

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 曹茉莉 ,  郑明伟 ,  杜峰 ,  胡斌 ,  吴颢 ,  董径超 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D221/22

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及氟代或二氟代－2－氮杂双环[2.2.2]辛烷－3－羧酸衍生物及制备方法，本发明主要作为药物合成中的中间体或结构片段。化学结构式如右式，将5－羟基－2－氮杂双环[2.2.2]辛烷－3－羧酸酯或5－羰基－2－氮杂双环[2.2.2]辛烷－3－羧酸酯经氟化反应得到5－氟－2－氮杂双环[2.2.2]辛烷－3－羧酸酯或5，5－二氟－2－氮杂双环[2.2.2]辛烷－3－羧酸酯，再经水解得到羧酸，脱去保护，得到游离的氨基化合物，经过改变保护基或酯基的转换，得到目标产物。

公开(公告)号：CN101463001A

公开(公告)日：2009-06-24

申请号：CN200710094607.0

申请日：2007-12-21

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 梁宏艳 ,  杜峰 ,  吴颢 ,  胡斌 ,  唐飞宇 ,  董径超 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D209/52

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及一种八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物及制备方法，为设计和制备具有不同生物活性的化合物提供了基础，其化学结构式如右式，其中R1为烷氧基、羟基、胺中的一种，R2、R3为羟基、氟、氢中的一种，N保护基为叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基，化合物为光学纯。从天然蛋氨酸酯或其盐酸盐出发，经取代，氧化，消除，得到化合物(S)－2－((苄氧羰基)(炔丙基)－胺)丁烯－3－羧酸酯(5)，再经羰基钴催化关环等反应，得到(S)－2－苄氧羰基－5－氧八氢环戊烯并[c]吡咯－1－羧酸酯。经过还原羰基，氟代，手性拆分，水解，缩合得到系列衍生化合物。

公开(公告)号：CN101463000A

公开(公告)日：2009-06-24

申请号：CN200710094605.1

申请日：2007-12-21

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 姜胜天 ,  曹茉莉 ,  胡斌 ,  杜峰 ,  吴颢 ,  董径超 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D209/52 ,  C07D403/12 ,  C07D401/04

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及5－氨基－2－氮杂双环[2.2.1]庚烷－3－羧酸衍生物及制备方法。解决现有氮杂双环结构存在水溶性差、生物利用度不高的技术问题。5－氨基－2－氮杂双环[2.2.1]庚烷－3－羧酸及衍生物，化学结构式如上，以(1R，3S，4S)－2－叔丁氧羰基－5－羰基－2－氮杂双环[2.2.1]庚烷－3－羧酸酯(II)为原料，经过还原胺化反应得到非光学纯的5－氨基－2－氮杂双环[2.2.1]庚烷－3－羧酸酯(III)，加苄氧羰基保护得到5－苄氧羰基氨基－2－氮杂双环[2.2.1]庚烷－3－羧酸酯(IV)，经手性柱拆分，再经脱保护基、水解，烷基化或芳基化反应，与胺缩合成酰胺，与醇或卤代烃反应成酯系列反应得到最终产物。