公开(公告)号：CN101037408A

公开(公告)日：2007-09-19

申请号：CN200610049928.4

申请日：2006-03-17

申请人： 浙江医药股份有限公司新昌制药厂

发明人： 皮士卿 ,  潘亚金 ,  郭宇翔 ,  李斌

IPC分类号： C07C403/16

摘要： 本发明为4－(2，6，6－三甲基－3－羟基－1－环己烯－1－基)－3－丁烯－2－酮的纯化方法。现有的纯化方法只适合于实验室操作，不适于规模化工业生产。本发明的技术方案如下：a.将粗品4－(2，6，6－三甲基－3－羟基－1－环己烯－1－基)－3－丁烯－2－酮溶于非水溶性常规有机溶剂，与有机酸酐反应形成单酯化合物，接着用碱性水溶液萃取，保留水层，弃去有机层；b.水层酸化至pH≤3以下，酸化后的产物用非水溶性常规有机溶剂萃取；c.将有机层蒸除溶剂后，在碱性催化下用醇酯交换得到纯的4－(2，6，6－三甲基－3－羟基－1－环己烯－1－基)－3－丁烯－2－酮。本发明适于规模化工业生产且得到的产品纯度高。

公开(公告)号：CN1566122A

公开(公告)日：2005-01-19

申请号：CN03141597.0

申请日：2003-07-10

申请人： 浙江医药股份有限公司新昌制药厂

发明人： 皮士卿 ,  劳学军 ,  沈润溥 ,  宋素丽

IPC分类号： C07F9/52

摘要： 本发明涉及用于合成类胡萝卜素的中间体及其制备方法。现有合成类胡萝卜素方法大多用到的中间体为羟基保护的含有六个碳的醇，用此中间体合成时反应条件苛刻，易形成聚合物及产生副反应，收率不高，总收率只有20－40％。本发明提供一种新的中间体3－甲基－2－戊烯－4－炔－1－三苯基膦卤化物及其制备方法，其具有以下结构式：其中X－表示Cl－、Br－或I－，结构式中的碳碳双键为顺式或反式。利用本发明所述的中间体用来合成类胡萝卜素，反应条件简单，反应极其简捷，副反应少，收率高，总收率超过60％。

公开(公告)号：CN105198901B

公开(公告)日：2017-08-15

申请号：CN201410257974.8

申请日：2014-06-11

申请人： 浙江医药股份有限公司新昌制药厂

发明人： 皮士卿 ,  王业节 ,  郭东初 ,  张伟峰 ,  潘夏峰

IPC分类号： C07D495/04

摘要： 本发明公开了一种脱苄合成d‑生物素的改进方法。现有用金属钠在液氨中脱苄制备生物素的方法，均无法脱苄完全。本发明的技术方案为，首先，将双苄基生物素在液氨中用金属钠脱苄成单苄基生物素；接着，将单苄基生物素与硅烷保护剂反应，单苄基生物素的一个氨基连同羧基一起被保护得到单苄基生物素的基团保护物；然后，将单苄基生物素的基团保护物再次在液氨中用金属钠脱苄，酸中和并脱保护得到脱苄完全的d‑生物素粗品；最后将生物素粗品精制得到精品d‑生物素。本发明脱苄几乎完全，d‑生物素收率高，非常适合工业化生产。

公开(公告)号：CN105461734A

公开(公告)日：2016-04-06

申请号：CN201410456133.X

申请日：2014-09-09

申请人： 浙江医药股份有限公司新昌制药厂

发明人： 何益民 ,  皮士卿 ,  顾立新 ,  丁文珍 ,  魏昂锋 ,  潘亚金

IPC分类号： C07D495/04

摘要： 本发明公开了一种d-生物素的制备方法。目前用丙二酸二酯作原料的合成方法，在最后得到的生物素中会伴随杂质的产生。本发明的特征在于用甲烷三羧酸三烷基酯与(3aR,8aS,8bS)-1,3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑〔3,4-d〕噻吩并〔1,2-a〕锍鎓溴化物在催化剂二甲基亚砜及无机碱存在下，在甲苯溶剂中进行缩合反应，得到(3aS,4S,6aR)-1,3-二苄基-4-(ω,ω,ω-三烷氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并〔3,4-d〕咪唑-2,4(1H)-酮，该中间体再经后处理得到d-生物素。本发明避免了杂质的产生，且生物素的质量在现有基础上得到了很大的提高，避免了副反应的发生。

公开(公告)号：CN102070666B

公开(公告)日：2014-06-18

申请号：CN200910223593.7

申请日：2009-11-24

申请人： 浙江医药股份有限公司新昌制药厂

发明人： 陈建辉 ,  皮士卿

IPC分类号： C07F9/40

摘要： 本发明提供了一种2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二膦酸二乙酯的制备方法，所述方法以2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛为起始原料，采用以甲醇、乙醇、二甲基四氢呋喃或异丙醇为溶剂，以异丙醇铝、硼氢化钾或硼氢化钠作为还原剂还原制备2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇，再以三卤化磷或氯化亚砜卤化制备2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二卤化合物，最后与亚磷酸三乙酯共热脱去氯乙烷或溴乙烷得目标化合物。本发明在达到易于工业化应用且使得反应易于控制的目的的同时，也使得本发明制备方法在各步反应中的收率均超过了60％。

公开(公告)号：CN102070423A

公开(公告)日：2011-05-25

申请号：CN200910223594.1

申请日：2009-11-24

申请人： 浙江医药股份有限公司新昌制药厂

发明人： 陈建辉 ,  皮士卿

IPC分类号： C07C49/203 ,  C07C45/74 ,  B01J31/30

摘要： 本发明涉及一种制备(E)-假性紫罗兰酮的方法，包括：在极性溶剂或无溶剂条件下，以(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-醇为原料，以2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物自由基与氯化亚铜为催化体系，制得(E)-柠檬醛；将(E)-柠檬醛与丙酮混合搅拌，控制温度为35～45℃在稀的氢氧化钠水溶液中进行反应制得(E)-假性紫罗兰酮。本发明的制备方法收率高，操作简便，成本低且环保，而且所得的(E)-反式假紫罗兰酮的纯度达95％以上。

公开(公告)号：CN101838274A

公开(公告)日：2010-09-22

申请号：CN200910098678.7

申请日：2009-05-21

申请人： 浙江医药股份有限公司新昌制药厂

发明人： 何益民 ,  皮士卿 ,  顾立新 ,  丁文珍 ,  魏昂锋 ,  潘亚金

IPC分类号： C07D495/04

CPC分类号： C07D495/04

摘要： 本发明公开了一种d-生物素的改进制备方法。目前用丙二酸二酯作原料的合成方法，在最后得到的生物素中会伴随杂质的产生。本发明的特征在于用甲烷三羧酸三烷基酯与(3aR，8aS，8bS)-1，3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑[3，4-d]噻吩并[1，2-a]锍鎓卤化物在碱存在下进行缩合反应，得到(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-4-(ω，ω，ω-三烷氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮，该中间体再经水解、脱羧和关环步骤后得到d-生物素。本发明避免了杂质的产生，生物素的质量在原有基础上得到了很大的提高，避免了副反应的发生。

公开(公告)号：CN101081854A

公开(公告)日：2007-12-05

申请号：CN200610051770.4

申请日：2006-06-01

申请人： 浙江医药股份有限公司新昌制药厂

发明人： 皮士卿 ,  潘亚金 ,  李斌 ,  郑桂宁 ,  张美英

IPC分类号： C07F9/28 ,  C07C403/24

摘要： 本发明涉及用于合成角黄素的碳十五膦酸酯化合物及其制备方法。现有角黄素的工业合成主要是以β－胡萝卜素为原料氧化得到，一般收率40－65％，成本高，杂质多，需使用三苯基膦或氯代亚磷酸二烷基酯。本发明公开了一种碳十五膦酸酯化合物，其与2，7－二甲基－2，4，6－辛三烯－1，8－二醛在碱作用下发生魏悌希－霍纳尔反应得到4，4′－二羟基β－胡萝卜素；4，4′－二羟基β－胡萝卜素用二氧化锰或异丙醇铝氧化得到角黄素。本发明通过一种新的化合物形成了一条新的合成路线，避免了使用三苯基膦或氯代亚磷酸二烷基酯，工艺简单，反应收率高，成本低，实现了路线的工业化。

公开(公告)号：CN112390815B

公开(公告)日：2022-07-26

申请号：CN202011212908.0

申请日：2020-11-03

申请人： 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 ,  浙江医药股份有限公司昌海生物分公司

发明人： 江红英 ,  皮士卿 ,  王红卫 ,  郭冬初 ,  陈鹏程

IPC分类号： C07D495/04

摘要： 本发明提供了一种Lewis酸脱N‑苄基制备d‑生物素的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将双苄基生物素溶液与Lewis酸在惰性气体保护下和无水有机溶剂中，经过一步反应脱去双苄基而得到d‑生物素，总收率90％以上，含量99％以上，产品符合欧洲药典EP10.0标准。

公开(公告)号：CN112390815A

公开(公告)日：2021-02-23

申请号：CN202011212908.0

申请日：2020-11-03

申请人： 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 ,  浙江医药股份有限公司昌海生物分公司

发明人： 江红英 ,  皮士卿 ,  王红卫 ,  郭冬初 ,  陈鹏程

IPC分类号： C07D495/04

摘要： 本发明提供了一种Lewis酸脱N‑苄基制备d‑生物素的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将双苄基生物素溶液与Lewis酸在惰性气体保护下和无水有机溶剂中，经过一步反应脱去双苄基而得到d‑生物素，总收率90％以上，含量99％以上，产品符合欧洲药典EP10.0标准。