公开(公告)号：CN101838274B

公开(公告)日：2012-03-28

申请号：CN200910098678.7

申请日：2009-05-21

Applicant: 浙江医药股份有限公司新昌制药厂

Inventor： 何益民 ,  皮士卿 ,  顾立新 ,  丁文珍 ,  魏昂锋 ,  潘亚金

IPC: C07D495/04

CPC classification number: C07D495/04

Abstract: 本发明公开了一种d-生物素的改进制备方法。目前用丙二酸二酯作原料的合成方法，在最后得到的生物素中会伴随杂质的产生。本发明的特征在于用甲烷三羧酸三烷基酯与(3aR，8aS，8bS)-1，3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑[3，4-d]噻吩并[1，2-a]锍鎓卤化物在碱存在下进行缩合反应，得到(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-4-(ω，ω，ω-三烷氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮，该中间体再经水解、脱羧和关环步骤后得到d-生物素。本发明避免了杂质的产生，生物素的质量在原有基础上得到了很大的提高，避免了副反应的发生。

公开(公告)号：CN101195611A

公开(公告)日：2008-06-11

申请号：CN200610155088.X

申请日：2006-12-05

Applicant: 浙江医药股份有限公司新昌制药厂

Inventor： 陈建辉 ,  魏昂锋 ,  顾立新 ,  丁建清

IPC: C07D333/36

Abstract: 本发明公开了一种(2S，3S，4S)－5－(3，4－二氨基－四氢噻吩－2－基)戊酸的合成方法。现有方法的反应时间长，且产品在反应过程中会因浓氢卤酸的存在而发生部分分解，直接影响了d－生物素的质量。本发明将丙二酸二乙酯缩合物、氰基化合物或双苄基生物素在氢卤酸中进行回流反应，后期滴加冰乙酸，继续回流至产物中无单苄生物素和d－生物素，浓缩除去未反应的氢卤酸和冰乙酸，加入无水乙醇，冷冻到0～5℃，投入氢氧化锂中和，析出白色固体结晶，过滤，滤饼用无水乙醇漂洗，烘干得到目标产物。本发明反应时间短，易控制反应终点，后期反应引入冰乙酸，有效避免了产物二氨基酸在浓氢卤酸中发生分解，产物收率和含量高。

公开(公告)号：CN105461734A

公开(公告)日：2016-04-06

申请号：CN201410456133.X

申请日：2014-09-09

Applicant: 浙江医药股份有限公司新昌制药厂

Inventor： 何益民 ,  皮士卿 ,  顾立新 ,  丁文珍 ,  魏昂锋 ,  潘亚金

IPC: C07D495/04

Abstract: 本发明公开了一种d-生物素的制备方法。目前用丙二酸二酯作原料的合成方法，在最后得到的生物素中会伴随杂质的产生。本发明的特征在于用甲烷三羧酸三烷基酯与(3aR,8aS,8bS)-1,3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑〔3,4-d〕噻吩并〔1,2-a〕锍鎓溴化物在催化剂二甲基亚砜及无机碱存在下，在甲苯溶剂中进行缩合反应，得到(3aS,4S,6aR)-1,3-二苄基-4-(ω,ω,ω-三烷氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并〔3,4-d〕咪唑-2,4(1H)-酮，该中间体再经后处理得到d-生物素。本发明避免了杂质的产生，且生物素的质量在现有基础上得到了很大的提高，避免了副反应的发生。

公开(公告)号：CN101838274A

公开(公告)日：2010-09-22

申请号：CN200910098678.7

申请日：2009-05-21

Applicant: 浙江医药股份有限公司新昌制药厂

Inventor： 何益民 ,  皮士卿 ,  顾立新 ,  丁文珍 ,  魏昂锋 ,  潘亚金

IPC: C07D495/04

CPC classification number: C07D495/04

Abstract: 本发明公开了一种d-生物素的改进制备方法。目前用丙二酸二酯作原料的合成方法，在最后得到的生物素中会伴随杂质的产生。本发明的特征在于用甲烷三羧酸三烷基酯与(3aR，8aS，8bS)-1，3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑[3，4-d]噻吩并[1，2-a]锍鎓卤化物在碱存在下进行缩合反应，得到(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-4-(ω，ω，ω-三烷氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮，该中间体再经水解、脱羧和关环步骤后得到d-生物素。本发明避免了杂质的产生，生物素的质量在原有基础上得到了很大的提高，避免了副反应的发生。

公开(公告)号：CN1616463A

公开(公告)日：2005-05-18

申请号：CN200310108588.4

申请日：2003-11-10

Applicant: 浙江医药股份有限公司新昌制药厂

Inventor： 陈建辉 ,  王勇 ,  顾立新

IPC: C07D495/04

Abstract: 本发明是d－生物素的中间体双苄生物素的合成方法。现有工艺较复杂，且存在溶剂单耗高，收率低，成本高等问题。本发明的反应步骤如下：在有机酸和无机酸存在下，双酯双苄生物素进行酯解脱羧；反应毕，加水稀释，减压回收有机酸和水，用有机溶媒萃取酸水，再用去离子水洗涤有机层，减压回收有机层，得浅红色油状粘稠物，然后加入石油醚浸泡，析出白色针状固体后过滤，即得双苄生物素。本发明的工艺简单，操作方便，具有反应条件温和，收率高，纯度高，成本低和溶剂单耗低等优点，很适合用于工业化生产。

公开(公告)号：CN101429204A

公开(公告)日：2009-05-13

申请号：CN200710156562.5

申请日：2007-11-08

Applicant: 浙江医药股份有限公司新昌制药厂

Inventor： 陈建辉 ,  吴志刚 ,  陈钢 ,  顾立新

IPC: C07D495/04

Abstract: 本发明公开了一种新物质(3aS，4S，6aR)－4－(5’－氧代己基)－四氢噻酚－[3，6－并]咪唑啉－2－酮及其合成方法。上述新物质的制备方法为：在氮气保护下，往氢化钠、醇钠或金属钠和无水溶剂中滴加乙酰乙酸乙酯，升温至100－110℃，使反应体系澄清，冷却至常温；接着往上述溶液中加入硫鎓盐，在70－90℃进行保温反应，之后冷却至常温；分出有机层，减压回收得淡黄色液体，之后直接投入溴化氢溶液，加热升温至回流，之后降温至常温；经后处理得到白色固体，即为目标产物。本发明为生物素中的杂质含量测定提供纯品杂质比对，提高了生物素的质量。

公开(公告)号：CN100488967C

公开(公告)日：2009-05-20

申请号：CN200310108588.4

申请日：2003-11-10

Applicant: 浙江医药股份有限公司新昌制药厂

Inventor： 陈建辉 ,  王勇 ,  顾立新

IPC: C07D495/04 ,  C07D333/00 ,  C07D235/00

Abstract: 本发明是d-生物素的中间体双苄生物素的合成方法。现有工艺较复杂，且存在溶剂单耗高，收率低，成本高等问题。本发明的反应步骤如下：在有机酸和无机酸存在下，双酯双苄生物素进行酯解脱羧；反应毕，加水稀释，减压回收有机酸和水，用有机溶媒萃取酸水，再用去离子水洗涤有机层，减压回收有机层，得浅红色油状粘稠物，然后加入石油醚浸泡，析出白色针状固体后过滤，即得双苄生物素。本发明的工艺简单，操作方便，具有反应条件温和，收率高，纯度高，成本低和溶剂单耗低等优点，很适合用于工业化生产。

公开(公告)号：CN101195611B

公开(公告)日：2011-10-12

申请号：CN200610155088.X

申请日：2006-12-05

Applicant: 浙江医药股份有限公司新昌制药厂

Inventor： 陈建辉 ,  魏昂锋 ,  顾立新 ,  丁建清

IPC: C07D333/36

Abstract: 本发明公开了一种(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸的合成方法。现有方法的反应时间长，且产品在反应过程中会因浓氢卤酸的存在而发生部分分解，直接影响了d-生物素的质量。本发明将丙二酸二乙酯缩合物、氰基化合物或双苄基生物素在氢卤酸中进行回流反应，后期滴加冰乙酸，继续回流至产物中无单苄生物素和d-生物素，浓缩除去未反应的氢卤酸和冰乙酸，加入无水乙醇，冷冻到0～5℃，投入氢氧化锂中和，析出白色固体结晶，过滤，滤饼用无水乙醇漂洗，烘干得到目标产物。本发明反应时间短，易控制反应终点，后期反应引入冰乙酸，有效避免了产物二氨基酸在浓氢卤酸中发生分解，产物收率和含量高。

公开(公告)号：CN101429204B

公开(公告)日：2010-12-29

申请号：CN200710156562.5

申请日：2007-11-08

Applicant: 浙江医药股份有限公司新昌制药厂

Inventor： 陈建辉 ,  吴志刚 ,  陈钢 ,  顾立新

IPC: C07D495/04

Abstract: 本发明公开了一种新物质(3aS，4S，6aR)-4-(5’-氧代己基)-四氢噻吩-[3，6-并]咪唑啉-2-酮及其合成方法。上述新物质的制备方法为：在氮气保护下，往氢化钠、醇钠或金属钠和无水溶剂中滴加乙酰乙酸乙酯，升温至100-110℃，使反应体系澄清，冷却至常温；接着往上述溶液中加入硫鎓盐，在70-90℃进行保温反应，之后冷却至常温；分出有机层，减压回收得淡黄色液体，之后直接投入溴化氢溶液，加热升温至回流，之后降温至常温；经后处理得到白色固体，即为目标产物。本发明为生物素中的杂质含量测定提供纯品杂质比对，提高了生物素的质量。

公开(公告)号：CN100381443C

公开(公告)日：2008-04-16

申请号：CN200310108206.8

申请日：2003-10-23

Applicant: 浙江医药股份有限公司新昌制药厂

Inventor： 陈建辉 ,  顾立新 ,  王燕

IPC: C07D487/04 ,  C07D207/00

Abstract: 本发明涉及一种d-生物素的中间体酰亚胺衍生物的合成方法。现有的一种在甲苯和吡啶作为溶媒中缩合得到酰亚胺衍生物的方法，此工艺存在着吡啶单耗高，毒性大，环境污染大，成本高及收率低等问题。本发明的反应步骤如下：在反应容器中，按摩尔比环酸∶右胺＝1∶1.0～1.2往芳烃溶媒中加入环酸和右胺，再加入重量为环酸0.1%～10%的酰化催化剂，升温至80～120℃进行共沸脱水，反应时间为6～24小时，反应结束后经后处理得到白色固体产物。本发明以催化量的4-二甲基氨基吡啶或γ-三甲基吡啶为酰化催化剂，具有用量少、原料易得，反应条件温和，无污染，操作简便，收率高，成本低和纯度高等优点，适用于工业化生产。