公开(公告)号：CN100473640C

公开(公告)日：2009-04-01

申请号：CN200310109060.9

申请日：2003-12-04

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 施峰 ,  施一峰 ,  董径超 ,  马汝建 ,  李革

IPC: C07C209/18 ,  C07C209/88 ,  C07C211/57

Abstract: 本发明涉及一种手性化合物的合成和拆分方法，特别涉及一种具有光学活性的反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的制备方法。避免使用昂贵的起始原料及合成工艺的长，收率低和成本过高等问题；以手性取代酒石酸或其酯取代衍生物作手性拆分剂，以水，或水与醇的溶液作溶剂，在加热情况下将制备好的消旋体反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘与手性取代酒石酸作用，形成对映体盐。然后，根据其对映体盐溶解度的不同进行拆分，分离并制备了两种构型(R，R构型)和(S，S构型)的反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘化合物，一次拆分手性e.e.值可达97%以上，收率达70%。主要用于制备具有光学活性的反式-(S，S)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘及反式-(R，R)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的药物中间体及小分子创新药物研发的模板化合物。

公开(公告)号：CN101209997A

公开(公告)日：2008-07-02

申请号：CN200610148795.6

申请日：2006-12-30

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 刘荣利 ,  钱占山 ,  施一峰 ,  陈曙辉 ,  唐苏翰 ,  李革

IPC: C07D239/28

Abstract: 本发明涉及一种嘧啶－4－甲酸酯及其嘧啶－4－甲酸的合成方法。主要解决既有的制备方法中使用昂贵原料，使用毒性大的氧化剂，产率低等技术问题。本发明将丙酮酸酯和N，N－二甲氨基甲酰胺二甲缩醛混合，在无溶剂的条件下加热至回流1－2hr，减压浓缩至干后与醋酸甲咪在醇钠存在的条件下加热回流过夜反应。以柱层析分离得到我们的目标产物嘧啶－4－甲酸酯。嘧啶－4－甲酸酯在碱性条件下水解得到嘧啶－4－甲酸。本发明对一种嘧啶－4－羧基化合物的制备方法进行改进，反应易于操作，后处理简单，可放大规模生产。

公开(公告)号：CN100355732C

公开(公告)日：2007-12-19

申请号：CN200310108336.1

申请日：2003-11-03

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 施峰 ,  施一峰 ,  马汝建 ,  李革

IPC: C07D213/80 ,  C07D213/803

Abstract: 本发明涉及一种新的2-氯-5-氟-烟酸酯及酸制备方法。解决了即知方法的收率过低，路线长及使用异臭的硫醇的缺陷。技术解决方案是通过2，6-二氯-5-氟-烟酸及相关羧酸酯直接选择性脱掉6位上的氯原子，以及通过2-氯-5-氟-烟酸酯在碱性物质存在下水解为2-氯-5-氟-烟酸。化学反应式如下：主要用于制备2-氯-5-氟-烟酸酯及2-氯-5-氟-烟酸药物中间体。

公开(公告)号：CN1623976A

公开(公告)日：2005-06-08

申请号：CN200310109060.9

申请日：2003-12-04

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 施峰 ,  施一峰 ,  董径超 ,  马汝建 ,  李革

IPC: C07C211/57 ,  C07C209/18 ,  C07C209/88

Abstract: 本发明涉及一种手性化合物的合成和拆分方法，特别涉及一种具有光学活性的反式2，3－二胺－1，2，3，4－四氢化萘的制备方法。避免使用昂贵的起始原料及合成工艺的长，收率低和成本过高等问题；以手性取代酒石酸及其酯取代衍生物作手性拆分剂，以水，或水与醇的溶液作溶剂，在加热情况下将制备好的消旋体反式2，3－二胺－1，2，3，4－四氢化萘与手性取代酒石酸作用，形成对映体盐。然后，根据其对映体盐溶解度的不同进行拆分，分离并制备了两种构型(R，R构型)和(S，S构型)的反式2，3－二胺－1，2，3，4－四氢化萘化合物，一次拆分手性e.e.值可达97％以上，收率达70％。主要用于制备具有光学活性的反式－(S，S)－2，3－二胺－1，2，3，4－四氢化萘及反式－(R，R)－2，3－二胺－1，2，3，4－四氢化萘的药物中间体及小分子创新药物研发的模板化合物。

公开(公告)号：CN101550047B

公开(公告)日：2013-06-05

申请号：CN200810043222.6

申请日：2008-04-03

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 张科 ,  许金峰 ,  高兴柱 ,  彭宪 ,  施一峰 ,  马汝建 ,  陈曙辉

IPC: C07B41/08 ,  C07C51/06 ,  C07C63/06 ,  C07C65/21 ,  C07D333/40

Abstract: 本发明涉及一种脱叔烷基胺的方法，主要解决既知方法反应条件过于强烈，收率低的技术问题。一种脱叔烷基胺的方法，其特征是：将叔烷基酰胺在三氟乙酸和水的混合溶剂下反应水解成为相应的羧酸，三氟乙酸与水的体积比为TFA∶H2O＝(1～100)∶(0～5)，反应式如下：，上式中，R和R’为C1～C20的烷基或芳基，反应温度为室温到溶剂回流温度。本发明通过温和的水解叔烷基胺成为相应的羧酸。

公开(公告)号：CN102070633B

公开(公告)日：2013-04-10

申请号：CN200910201861.5

申请日：2009-11-24

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司

Inventor： 张宗烈 ,  吴滨 ,  王贝贝 ,  何雷 ,  杨建新 ,  林源智 ,  李少军 ,  虞爱加 ,  钱占山 ,  尹云星 ,  施一峰 ,  徐艳 ,  马汝建 ,  陈曙辉

IPC: C07D471/10

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 一种带保护基的1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷的制备方法。主要解决现有1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷合成路线长，收率低、中间体难以纯化、反应条件苛刻，无法规模生产的技术问题。本发明以N-PG-4-硝基哌啶为原料，在醇溶液或乙腈中与丙烯酸酯通过麦克尔加成反应得到N-PG-4-丙醛基-4-硝基哌啶，然后上述产物在有机溶剂中，加入催化剂，经氢化还原关环反应得到一种带保护基的1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷。本方法具有反应步骤少、产率高、条件温和，是一种具备大规模制备价值的合成方法。

公开(公告)号：CN101092370B

公开(公告)日：2011-10-19

申请号：CN200610027876.0

申请日：2006-06-20

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 董华 ,  缪伟 ,  张治柳 ,  董径超 ,  施一峰 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07C229/30 ,  C07C227/18

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及一种2-氨基-8-壬烯酸的制备方法，特别是涉及一种光学活性的-2-氨基-8-壬烯酸的实用制备方法。主要解决现有制备方法存在的路线长，收率低，使用价格昂贵的手性催化剂或拆分试剂等技术问题。步骤如下：通过溴丁烯的格氏试剂进攻带保护基的手性的焦谷胺酸酯，开环后得到手性的2-氨基5-氧-8-壬烯酸酯；手性的2-氨基5-氧-8-壬烯酸酯再还原脱除羰基得到手性或消旋的2-氨基-8-壬烯酸酯；手性或消旋的2-氨基-8-壬烯酸酯水解得到相应的光学活性的-2-氨基-8-壬烯酸。本发明提供一种路线简洁、成本低、收率高、可大规模制备光学活性的-2-氨基-8-壬烯酸的合成方法。

公开(公告)号：CN102070640A

公开(公告)日：2011-05-25

申请号：CN200910201858.3

申请日：2009-11-24

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司

Inventor： 吴艳 ,  杨建新 ,  林源智 ,  钱占山 ,  施一峰 ,  马汝建 ,  陈曙辉

IPC: C07D487/10

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及一种1，7-二氮杂螺[4，5]壬烷衍生物的工业化制备方法。主要解决原合成方法反应步骤多，产率低的技术问题，本发明以常规、易得的胺基保护基(PG1)的吡咯烷酮为原料，与盐酸羟胺反应，得到胺基保护基(PG1)的吡咯烷肟；胺基保护基(PG1)的吡咯烷肟被三氟过氧乙酸氧化为胺基保护基(PG1)的3-硝基-吡咯；胺基保护基(PG1)的3-硝基-吡咯经麦克尔加成得胺基保护基(PG1)的3-丙醛基-3-硝基吡咯烷；胺基保护基(PG1)的3-丙醛基-3-硝基吡咯烷在有机溶剂中，加入催化剂，氢化得到目标产物1，7-二氮杂螺[4，5]壬烷，该类化合物可进行进一步酰基化或者烷基化反应得到1，7-二氮杂螺[4，5]壬烷类药物模板。

公开(公告)号：CN102070633A

公开(公告)日：2011-05-25

申请号：CN200910201861.5

申请日：2009-11-24

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司

Inventor： 张宗烈 ,  吴滨 ,  王贝贝 ,  何雷 ,  杨建新 ,  林源智 ,  李少军 ,  虞爱加 ,  钱占山 ,  尹云星 ,  施一峰 ,  徐艳 ,  马汝建 ,  陈曙辉

IPC: C07D471/10

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 一种带保护基的1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷的制备方法。主要解决现有1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷合成路线长，收率低、中间体难以纯化、反应条件苛刻，无法规模生产的技术问题。本发明以N-PG-4-硝基哌啶为原料，在醇溶液或乙腈中与丙烯酸酯通过麦克尔加成反应得到N-PG-4-丙醛基-4-硝基哌啶，然后上述产物在有机溶剂中，加入催化剂，经氢化还原关环反应得到一种带保护基的1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷。本方法具有反应步骤少、产率高、条件温和，是一种具备大规模制备价值的合成方法。

公开(公告)号：CN1990458B

公开(公告)日：2010-08-11

申请号：CN200510112040.6

申请日：2005-12-27

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 尹云星 ,  胡志刚 ,  施一峰 ,  马汝建 ,  唐苏翰 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07C227/12 ,  C07C229/20 ,  C07C213/00 ,  C07C219/04

Abstract: 本发明涉及一种带有二氟甲基官能团的手性-α-氨基丁酸的制备方法，特别涉及一种4，4-二氟-2-氨基-丁酸及相应的酯的制备方法。主要解决原制备过程中试剂昂贵以及收率偏低的技术问题。本发明通过二氟乙酸酯控制性还原得到半缩醛，半缩醛在有机酸催化下与叶立德磷盐反应得到二氟丁烯酸酯，二氟丁烯酸酯在碱性条件下水解进一步制得二氟丁烯酸，二氟丁烯酸通过催化加氢制得4，4-二氟丁酸，4，4-二氟丁酸通过Evans试剂((S)-4-R2-1，3-氧氮-杂唑-二酮或(R)-4-R2-1，3-氧氮-杂唑-二酮)的定位效应制得手性叠氮化合物，该化合物通过氢化和氨基保护后再脱去定位基，得到光学纯的4，4-二氟-2-氨基-丁酸，4，4-二氟-2-氨基-丁酸再通过常规的衍生化反应可合成相应的酯。本发明提供一种有效合成4，4-二氟-2-氨基-丁酸及相应的酯药物中间体的方法。