公开(公告)号：CN102942486A

公开(公告)日：2013-02-27

申请号：CN201210515021.8

申请日：2012-12-05

Applicant: 武汉药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司 ,  上海药明康德新药开发有限公司 ,  无锡药明康德新药开发有限公司 ,  上海合全药业股份有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司

Inventor： 王炳林 ,  刘洲亚 ,  董华 ,  姜鲁勇 ,  董径超 ,  马汝建 ,  林寿忠

IPC: C07C205/12 ,  C07C201/12

Abstract: 本发明涉及一种重要的化工中间体间氟硝基苯的实用性制备方法。主要解决现有文献工艺中需要高温并使用到高沸点溶剂（如DMF、DMSO等）的技术问题。本发明的技术方案：一种间硝基氟苯的制备方法，以常规、易得的硝基苯为原料，在酸性溶剂存在下，采用聚四氟乙烯反应器，通入氟氮混合气直接氟化得到间硝基氟苯。本发明简化了生产及纯化工艺，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN100588646C

公开(公告)日：2010-02-10

申请号：CN200510112039.3

申请日：2005-12-27

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 董华 ,  吴颢 ,  董径超 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07C231/12 ,  C07C237/06

Abstract: 本发明涉及高血压蛋白原酶抑制剂Aliskiren的一个片段3-氨基-2，2-双甲基丙酰胺的合成的工业化制备方法。本发明以常规、易得的氰基乙酰胺为原料，通过烷基化上两个甲基、催化加氢或加还原剂还原后得到3-氨基-2，2-双甲基丙酰胺。其化学反应式如下：(见右式)本发明解决了现有技术中原料难得、收率过低，路线过长等问题，无需柱层析纯化，避免使用剧毒试剂氰化钾，可实现规模化的工业生产。

公开(公告)号：CN101092373B

公开(公告)日：2012-06-27

申请号：CN200610027875.6

申请日：2006-06-20

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 张治柳 ,  董华 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07C229/36 ,  C07C227/18

Abstract: 本发明涉及利用化学合成方法来合成光学活性的5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物的实用性合成方法。本发明以常规、易得的苯基溴代物制备成格式试剂和N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯反应，生成5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯，然后在还原5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯得到5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯。本发明提供了一种全新的、反应时间短、成本低、适于规模化工业生产的光学活性的5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物合成方法，解决了现有文献工艺中5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物合成时间长，不能工业化生产的技术问题；且避免了现有工艺中昂贵钯试剂或酶试剂的使用，降低了合成成本。

公开(公告)号：CN101092373A

公开(公告)日：2007-12-26

申请号：CN200610027875.6

申请日：2006-06-20

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 张治柳 ,  董华 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07C229/36 ,  C07C227/18

Abstract: 本发明涉及利用化学合成方法来合成光学活性的5－芳基－(S)－N－叔丁氧羰基－α－氨基戊酸衍生物的实用性合成方法。本发明以常规、易得的苯基溴代物制备成格式试剂和N－叔丁氧羰基－L－焦谷氨酸乙酯反应，生成5－芳基－5－酮－(S)－N－叔丁氧羰基－α－氨基戊酸乙酯，然后在还原5－芳基－5－酮－(S)－N－叔丁氧羰基－α－氨基戊酸乙酯得到5－芳基－(S)－N－叔丁氧羰基－α－氨基戊酸乙酯。本发明提供了一种全新的、反应时间短、成本低、适于规模化工业生产的光学活性的5－芳基－(S)－N－叔丁氧羰基－α－氨基戊酸衍生物合成方法，解决了现有文献工艺中5－芳基－(S)－N－叔丁氧羰基－α－氨基戊酸衍生物合成时间长，不能工业化生产的技术问题；且避免了现有工艺中昂贵钯试剂或酶试剂的使用，降低了合成成本。

公开(公告)号：CN1634894A

公开(公告)日：2005-07-06

申请号：CN200310122852.X

申请日：2003-12-26

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 张峰 ,  崔明祥 ,  董华 ,  马汝建 ,  李革

IPC: C07D221/20 ,  C07D491/107 ,  C07D471/10

Abstract: 本发明涉及一类螺[苯并环－4′－哌啶－ 2′－酮]模板化合物制备，其化学结构式如下式所示：其中，式中R为取代官能团，如H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷酰基、卤素(F、Cl、Br、I)等；式中X、Y为O、NR1、C＝0、C1～C6烷基碳链、以及中间含有或碳原子上连接有杂原子的C1～C6碳链等。式－NR1中R1表示H或取代基团如C1～C6烷基、C1～C6烷酰基等。本发明通过直接氧化的方法，将螺[苯并环－4′－哌啶]化合物的哌啶部分转换成为具有酰胺结构的螺[苯并环－4′－哌啶－2′－酮]模板化合物。它可以作为新型的“药物模板”化合物，用于新药开发中的小分子药物前体研发和生产。

公开(公告)号：CN101016253A

公开(公告)日：2007-08-15

申请号：CN200610023804.9

申请日：2006-02-09

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 董华 ,  张治柳 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07C237/22 ,  C07C231/00

Abstract: 本发明涉及高血压蛋白原酶抑制剂阿利克仑的实用性合成方法。解决现有技术中反应步骤多、产率低、脱叔丁氧羰基时有消旋产物的问题，从(1S，4S，2’S)－(4－苄氧甲基－2－羟基－1－{2－[4－甲氧基－3－(3－甲氧基－丙氧基)－苄基]－3－甲基－丁基}－5－甲基－己基)－碳酸叔丁酯出发，先催化加氢脱去苄基，柱层析分开R和S型的两个非对映体，得到(1S，2S，4S，2’S)－(2－羟基－4－羟甲基－1－{2－[4－甲氧基－3－(3－甲氧基－丙氧基)－苄基]－3－甲基－丁基}－5－甲基－己基)－碳酸叔丁酯，然后氧化生成(1S，3S，1’S，4’S)－{1－(4－异丙基－5－氧代－四氢呋喃基－2－基)－3－[4－甲氧基－3－(3－甲氧基－丙氧基)－苄基]－4－甲基－戊基}－碳酸叔丁酯，再进行氨酯交换得到(1 S，3S，1’S，4’S)－(4－(2－氨基甲酰基－2－甲基－丙基氨基甲酰基)－2－羟基－1－{2－[4－甲氧基－3－(3－甲氧基－丙氧基)－苄基]－3－甲基－丁基}－5－甲基－己基)碳酸叔丁酯，最后脱去叔丁氧羰基得到目标分子Aliskiren。

公开(公告)号：CN1990461A

公开(公告)日：2007-07-04

申请号：CN200510112039.3

申请日：2005-12-27

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 董华 ,  吴颢 ,  董径超 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07C231/12 ,  C07C237/06

Abstract: 本发明涉及高血压蛋白原酶抑制剂Aliskiren的一个片段3－氨基－2，2－双甲基丙酰胺的合成的工业化制备方法。本发明以常规、易得的氰基乙酰胺为原料，通过烷基化上两个甲基、催化加氢或加还原剂还原后得到3－氨基－2，2－双甲基丙酰胺。其化学反应式如图：本发明解决了现有技术中原料难得、收率过低，路线过长等问题，无需柱层析纯化，避免使用剧毒试剂氰化钾，可实现规模化的工业生产。

公开(公告)号：CN101092370A

公开(公告)日：2007-12-26

申请号：CN200610027876.0

申请日：2006-06-20

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 董华 ,  缪伟 ,  张治柳 ,  董径超 ,  施一峰 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07C229/30 ,  C07C227/18

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及一种2－氨基－8－壬烯酸的制备方法，特别是涉及一种光学活性的－2－氨基－8－壬烯酸的实用制备方法。主要解决现有制备方法存在的路线长，收率低，使用价格昂贵的手性催化剂或拆分试剂等技术问题。步骤如下：通过溴丁烯的格氏试剂进攻带保护基的手性的焦谷胺酸酯，开环后得到手性的2－氨基5－氧－8－壬烯酸酯；手性的2－氨基5－氧－8－壬烯酸酯再还原脱除羰基得到手性或消旋的2－氨基－8－壬烯酸酯；手性或消旋的2－氨基－8－壬烯酸酯水解得到相应的光学活性的－2－氨基－8－壬烯酸。本发明提供一种路线简洁、成本低、收率高、可大规模制备光学活性的－2－氨基－8－壬烯酸的合成方法。

公开(公告)号：CN102942486B

公开(公告)日：2014-04-16

申请号：CN201210515021.8

申请日：2012-12-05

Applicant: 武汉药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司 ,  上海药明康德新药开发有限公司 ,  无锡药明康德新药开发有限公司 ,  上海合全药业股份有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司

Inventor： 王炳林 ,  刘洲亚 ,  董华 ,  姜鲁勇 ,  董径超 ,  马汝建 ,  林寿忠

IPC: C07C205/12 ,  C07C201/12

Abstract: 本发明涉及一种重要的化工中间体间氟硝基苯的实用性制备方法。主要解决现有文献工艺中需要高温并使用到高沸点溶剂（如DMF、DMSO等）的技术问题。本发明的技术方案：一种间硝基氟苯的制备方法，以常规、易得的硝基苯为原料，在酸性溶剂存在下，采用聚四氟乙烯反应器，通入氟氮混合气直接氟化得到间硝基氟苯。本发明简化了生产及纯化工艺，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN101092370B

公开(公告)日：2011-10-19

申请号：CN200610027876.0

申请日：2006-06-20

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 董华 ,  缪伟 ,  张治柳 ,  董径超 ,  施一峰 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07C229/30 ,  C07C227/18

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及一种2-氨基-8-壬烯酸的制备方法，特别是涉及一种光学活性的-2-氨基-8-壬烯酸的实用制备方法。主要解决现有制备方法存在的路线长，收率低，使用价格昂贵的手性催化剂或拆分试剂等技术问题。步骤如下：通过溴丁烯的格氏试剂进攻带保护基的手性的焦谷胺酸酯，开环后得到手性的2-氨基5-氧-8-壬烯酸酯；手性的2-氨基5-氧-8-壬烯酸酯再还原脱除羰基得到手性或消旋的2-氨基-8-壬烯酸酯；手性或消旋的2-氨基-8-壬烯酸酯水解得到相应的光学活性的-2-氨基-8-壬烯酸。本发明提供一种路线简洁、成本低、收率高、可大规模制备光学活性的-2-氨基-8-壬烯酸的合成方法。