公开(公告)号：CN113773258A

公开(公告)日：2021-12-10

申请号：CN202010515395.4

申请日：2020-06-09

Applicant: 兰州大学

Inventor： 刘焕香 ,  谈硕彦 ,  彭立增 ,  姚小军

IPC: C07D231/54 ,  A61K31/416 ,  A61P25/28 ,  A61P25/16 ,  A61P29/00 ,  A61P31/08

Abstract: 本发明提供了一种以人源LRRK2蛋白为靶点的小分子抑制剂及其应用，属于制药技术领域。本发明将LRRK2的激酶结构域作为靶点，利用同源模建的方法构建了LRRK2激酶结构域的三维结构，选取其Ⅰ型抑制剂结合口袋，利用Glide程序进行分子对接，从160多万个化合物中虚拟筛选得到靶向人源LRRK2蛋白的小分子抑制剂LY2019‑006，并进行激酶活性抑制实验，验证了化合物LY2019‑006对LRRK2激酶活性的抑制作用，并进行了分子动力学模拟研究，在分子水平上阐明了化合物LY2019‑006与靶蛋白的作用机制。所发现的小分子及其药用盐可以为治疗LRRK2有关的疾病，例如帕金森病、阿尔兹海默病、炎症性肠病或麻疯病的新药研发提供基础。本发明的先导化合物可进行进一步的结构优化，具有较好的应用前景。

公开(公告)号：CN112843067A

公开(公告)日：2021-05-28

申请号：CN201911175850.4

申请日：2019-11-26

Applicant: 兰州大学

Inventor： 刘焕香 ,  谈硕彦 ,  彭立增 ,  姚小军

IPC: A61K31/53 ,  A61P25/16 ,  A61P25/28 ,  A61P29/00 ,  A61P31/04

Abstract: 本发明提供了一种以人源LRRK2蛋白为靶点的小分子抑制剂及其应用，属于制药技术领域。本发明将LRRK2的激酶结构域作为靶点，利用同源模建的方法构建了LRRK2激酶结构域的三维结构，选取其Ⅰ型抑制剂结合口袋，利用Glide程序进行分子对接，从160多万个化合物中虚拟筛选得到靶向人源LRRK2蛋白的小分子抑制剂LY2019‑005，并进行激酶活性抑制实验，验证了化合物LY2019‑005对LRRK2激酶活性的抑制作用，并进行了分子动力学模拟研究，在分子水平上阐明了化合物LY2019‑005与靶蛋白的作用机制。所发现的小分子及其药用盐可以为治疗LRRK2有关的疾病，例如帕金森病、阿尔兹海默病、炎症性肠病或麻疯病的新药研发提供基础。本发明的先导化合物可进行进一步的结构优化，具有较好的应用前景。

公开(公告)号：CN110751990A

公开(公告)日：2020-02-04

申请号：CN201910990466.3

申请日：2019-10-17

Applicant: 兰州大学

Inventor： 姚小军 ,  葛慧珍 ,  毛龙飞 ,  刘焕香 ,  赵杰 ,  彭立增

IPC: G16C20/50 ,  G16B15/30

Abstract: 本发明公开了一种以吲哚胺2,3双加氧酶1(IDO1)为靶点的抑制剂虚拟筛选方法及其应用，具体涉及以IDO1为靶点，利用配位键限制策略的虚拟筛选技术结合体外生物活性评价进行小分子抑制剂筛选的新方法。体外活性测试结果表明，本发明所述化合物对IDO1靶点表现出较强的抑制活性。本发明所述方法可以更有效和高命中率地获得具有IDO1抑制活性的化合物，所发现的化合物可进一步用于开发新型抗癌药物。

公开(公告)号：CN119350355A

公开(公告)日：2025-01-24

申请号：CN202411476344.X

申请日：2024-10-22

Applicant: 兰州大学

Inventor： 刘映前 ,  王邓拓 ,  徐传瑞 ,  陈桂莎 ,  王志平 ,  张泽 ,  彭立增 ,  张智军 ,  罗雄飞

IPC: C07D491/22 ,  A61K31/4745 ,  A61P35/00

Abstract: 本发明涉及一种三氟甲基喜树碱类化合物的制备及其在抗肿瘤药物中的用途，该类化合物结构式如下所示。体外细胞毒活性筛选结果表明，三氟甲基喜树碱类化合物具有广谱的抗肿瘤活性，对人肝癌细胞(HepG2)、人非小细胞肺癌细胞(A549)、人结肠癌细胞(SW480)、人胆管癌细胞(QBC939)、人乳腺癌细胞(MCF‑7)、人胰腺癌细胞(PANC‑1)、人胰腺癌细胞(BxPC‑3)表现出较强的抑制活性。4个三氟甲基喜树碱类化合物I、II、III、IV对于所测7种肿瘤细胞系均表现出较强的抑制作用，IC50值分别为0.503～0.0112μM、4.8477～0.6516μM、1.825～0.0005μM和4.9043～0.4612μM，均明显优于对照药物拓扑替康。其中，所述化合物对BxPC‑3细胞系表现出最强的抑制活性，IC50值在0.6516～0.0005μM范围内。因此三氟甲基喜树碱类化合物有望开发成为一种新型抗肿瘤药物。#imgabs0#

公开(公告)号：CN112891342A

公开(公告)日：2021-06-04

申请号：CN202010166966.8

申请日：2020-03-11

Applicant: 兰州大学

Inventor： 刘焕香 ,  谈硕彦 ,  袁苗苗 ,  刘瑞娟 ,  郭婧筠 ,  彭立增 ,  姚小军

IPC: A61K31/404 ,  A61P35/00

Abstract: 本发明提供了一种以人源已糖激酶2为靶点的小分子抑制剂及其应用，属于制药技术领域。本发明将已糖激酶2作为受体，选取其抑制剂结合口袋，利用Glide程序进行分子对接，从160多万个化合物中虚拟筛选得到靶向人源已糖激酶2的小分子抑制剂LY2019‑001，并进行酶活抑制实验和MTT细胞增值抑制实验，验证了化合物LY2019‑001对已糖激酶2的抑制作用以及对宫颈癌细胞HeLa、肝癌细胞HepG2及肺癌细胞A549的生长抑制作用。所发现的小分子及其药用盐可以为治疗已糖激酶2有关的疾病，例如肝癌、肺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌的新药研发提供基础。本发明的先导化合物可进行进一步的结构优化，具有较好的应用前景。

公开(公告)号：CN113773258B

公开(公告)日：2023-08-25

申请号：CN202010515395.4

申请日：2020-06-09

Applicant: 兰州大学

Inventor： 刘焕香 ,  谈硕彦 ,  彭立增 ,  姚小军

IPC: C07D231/54 ,  A61K31/416 ,  A61P25/28 ,  A61P25/16 ,  A61P29/00 ,  A61P31/08

Abstract: 本发明提供了一种以人源LRRK2蛋白为靶点的小分子抑制剂及其应用，属于制药技术领域。本发明将LRRK2的激酶结构域作为靶点，利用同源模建的方法构建了LRRK2激酶结构域的三维结构，选取其Ⅰ型抑制剂结合口袋，利用Glide程序进行分子对接，从160多万个化合物中虚拟筛选得到靶向人源LRRK2蛋白的小分子抑制剂LY2019‑006，并进行激酶活性抑制实验，验证了化合物LY2019‑006对LRRK2激酶活性的抑制作用，并进行了分子动力学模拟研究，在分子水平上阐明了化合物LY2019‑006与靶蛋白的作用机制。所发现的小分子及其药用盐可以为治疗LRRK2有关的疾病，例如帕金森病、阿尔兹海默病、炎症性肠病或麻疯病的新药研发提供基础。本发明的先导化合物可进行进一步的结构优化，具有较好的应用前景。

公开(公告)号：CN112156095A

公开(公告)日：2021-01-01

申请号：CN202011166333.3

申请日：2020-10-27

Applicant: 兰州大学

Inventor： 刘焕香 ,  葛慧珍 ,  刘瑞娟 ,  袁苗苗 ,  郭婧筠 ,  彭立增 ,  姚小军

IPC: A61K31/502 ,  A61K31/426 ,  A61P35/00 ,  A61P35/02

Abstract: 本发明提供了一种以人源M2型丙酮酸激酶(M2 type pyruvate kinase,PKM2)为靶点的小分子激活剂及其应用，属于制药技术领域。本发明以PKM2为靶点，利用基于对接的虚拟筛选和体外生物活性评价相结合进行小分子激活剂的筛选。体外活性测试结果表明，筛选的化合物中有两个具有较好的PKM2激活活性，并且具有较好的癌细胞抑制活性，所发现的小分子可以为治疗PKM2有关的疾病，例如宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、血癌、黑色素瘤以及多发性骨髓瘤的新药研发提供基础。本发明的先导化合物可进一步的结构优化，具有较好的应用前景。

公开(公告)号：CN118894867A

公开(公告)日：2024-11-05

申请号：CN202410952103.1

申请日：2024-07-16

Applicant: 兰州大学

Inventor： 刘映前 ,  陈桂莎 ,  徐传瑞 ,  张智军 ,  王邓拓 ,  彭立增 ,  王志平 ,  范光瑞 ,  罗雄飞

IPC: C07D491/22 ,  A61P35/00

Abstract: 本发明涉及一种12‑氟喜树碱类化合物的制备及其在抗肿瘤药物中的用途，该类化合物结构式如下所示。体外抗肿瘤活性筛选结果表明，12‑氟喜树碱类化合物具有广谱的抗肿瘤活性，对人肝癌细胞(HepG2)、人非小细胞肺癌细胞(A549)、人结肠癌细胞(SW480)、人胆管癌细胞(QBC939)、人乳腺癌细胞(MCF‑7)表现出较强的抑制活性。化合物12‑氟喜树碱I、7‑乙基‑12‑氟喜树碱II和10,12‑二氟喜树碱III对于所测5种肿瘤细胞系均表现出较强的抑制作用，IC50值分别为1.325～16.807μM、0.261～9.251μM和2.502～14.226μM，均明显优于对照药物伊立替康。其中，化合物I、II和III对MCF‑7细胞系表现出最强的抑制活性，IC50值分别为1.325±0.077、0.261±0.038μM和2.534±0.287μM。因此，12‑氟喜树碱类化合物有望开发成为一种新型抗肿瘤药物。#imgabs0#

公开(公告)号：CN118561862A

公开(公告)日：2024-08-30

申请号：CN202410647096.4

申请日：2024-05-23

Applicant: 兰州大学

Inventor： 刘映前 ,  王邓拓 ,  徐传瑞 ,  陈桂莎 ,  彭立增 ,  王志平 ,  范光瑞 ,  张智军 ,  罗雄飞

IPC: C07D491/22 ,  A61P35/00

Abstract: 本发明涉及一种10,11‑二氟喜树碱类化合物的制备及其在抗肿瘤药物中的用途，该类化合物结构式如下所示。体外细胞毒活性筛选结果表明，化合物10,11‑二氟喜树碱I和7‑乙基‑10,11‑二氟喜树碱II具有广谱的抗肿瘤活性，对人肝癌细胞(HepG2)、人非小细胞肺癌细胞(A549)、人结肠癌细胞(SW480)、人胆管癌细胞(QBC939)、人乳腺癌细胞(MCF‑7)、人胰腺癌细胞(PANC‑1)、人膀胱癌细胞(T24)、人膀胱癌细胞(UMUC3)表现出较强的抑制活性。化合物10,11‑二氟喜树碱I和7‑乙基‑10,11‑二氟喜树碱II对于所测8种肿瘤细胞系均表现出较强的抑制作用，IC50值分别为0.008～3.373μM和0.003～3.325μM，均明显优于对照药物拓扑替康和吉西他滨。其中，化合物I和II对UMUC3细胞系表现出最强的抑制活性，IC50值分别为0.008±0.001μM和0.007±0.001μM。因此，10,11‑二氟喜树碱类化合物有望开发成为一种新型抗肿瘤药物。#imgabs0#

公开(公告)号：CN112843067B

公开(公告)日：2023-01-06

申请号：CN201911175850.4

申请日：2019-11-26

Applicant: 兰州大学

Inventor： 刘焕香 ,  谈硕彦 ,  彭立增 ,  姚小军

IPC: A61K31/53 ,  A61P25/16 ,  A61P25/28 ,  A61P29/00 ,  A61P31/04

Abstract: 本发明提供了一种以人源LRRK2蛋白为靶点的小分子抑制剂及其应用，属于制药技术领域。本发明将LRRK2的激酶结构域作为靶点，利用同源模建的方法构建了LRRK2激酶结构域的三维结构，选取其Ⅰ型抑制剂结合口袋，利用Glide程序进行分子对接，从160多万个化合物中虚拟筛选得到靶向人源LRRK2蛋白的小分子抑制剂LY2019‑005，并进行激酶活性抑制实验，验证了化合物LY2019‑005对LRRK2激酶活性的抑制作用，并进行了分子动力学模拟研究，在分子水平上阐明了化合物LY2019‑005与靶蛋白的作用机制。所发现的小分子及其药用盐可以为治疗LRRK2有关的疾病，例如帕金森病、阿尔兹海默病、炎症性肠病或麻疯病的新药研发提供基础。本发明的先导化合物可进行进一步的结构优化，具有较好的应用前景。