公开(公告)号：CN113773258B

公开(公告)日：2023-08-25

申请号：CN202010515395.4

申请日：2020-06-09

Applicant: 兰州大学

Inventor： 刘焕香 ,  谈硕彦 ,  彭立增 ,  姚小军

IPC: C07D231/54 ,  A61K31/416 ,  A61P25/28 ,  A61P25/16 ,  A61P29/00 ,  A61P31/08

Abstract: 本发明提供了一种以人源LRRK2蛋白为靶点的小分子抑制剂及其应用，属于制药技术领域。本发明将LRRK2的激酶结构域作为靶点，利用同源模建的方法构建了LRRK2激酶结构域的三维结构，选取其Ⅰ型抑制剂结合口袋，利用Glide程序进行分子对接，从160多万个化合物中虚拟筛选得到靶向人源LRRK2蛋白的小分子抑制剂LY2019‑006，并进行激酶活性抑制实验，验证了化合物LY2019‑006对LRRK2激酶活性的抑制作用，并进行了分子动力学模拟研究，在分子水平上阐明了化合物LY2019‑006与靶蛋白的作用机制。所发现的小分子及其药用盐可以为治疗LRRK2有关的疾病，例如帕金森病、阿尔兹海默病、炎症性肠病或麻疯病的新药研发提供基础。本发明的先导化合物可进行进一步的结构优化，具有较好的应用前景。

公开(公告)号：CN112843067B

公开(公告)日：2023-01-06

申请号：CN201911175850.4

申请日：2019-11-26

Applicant: 兰州大学

Inventor： 刘焕香 ,  谈硕彦 ,  彭立增 ,  姚小军

IPC: A61K31/53 ,  A61P25/16 ,  A61P25/28 ,  A61P29/00 ,  A61P31/04

Abstract: 本发明提供了一种以人源LRRK2蛋白为靶点的小分子抑制剂及其应用，属于制药技术领域。本发明将LRRK2的激酶结构域作为靶点，利用同源模建的方法构建了LRRK2激酶结构域的三维结构，选取其Ⅰ型抑制剂结合口袋，利用Glide程序进行分子对接，从160多万个化合物中虚拟筛选得到靶向人源LRRK2蛋白的小分子抑制剂LY2019‑005，并进行激酶活性抑制实验，验证了化合物LY2019‑005对LRRK2激酶活性的抑制作用，并进行了分子动力学模拟研究，在分子水平上阐明了化合物LY2019‑005与靶蛋白的作用机制。所发现的小分子及其药用盐可以为治疗LRRK2有关的疾病，例如帕金森病、阿尔兹海默病、炎症性肠病或麻疯病的新药研发提供基础。本发明的先导化合物可进行进一步的结构优化，具有较好的应用前景。

公开(公告)号：CN112891342A

公开(公告)日：2021-06-04

申请号：CN202010166966.8

申请日：2020-03-11

Applicant: 兰州大学

Inventor： 刘焕香 ,  谈硕彦 ,  袁苗苗 ,  刘瑞娟 ,  郭婧筠 ,  彭立增 ,  姚小军

IPC: A61K31/404 ,  A61P35/00

Abstract: 本发明提供了一种以人源已糖激酶2为靶点的小分子抑制剂及其应用，属于制药技术领域。本发明将已糖激酶2作为受体，选取其抑制剂结合口袋，利用Glide程序进行分子对接，从160多万个化合物中虚拟筛选得到靶向人源已糖激酶2的小分子抑制剂LY2019‑001，并进行酶活抑制实验和MTT细胞增值抑制实验，验证了化合物LY2019‑001对已糖激酶2的抑制作用以及对宫颈癌细胞HeLa、肝癌细胞HepG2及肺癌细胞A549的生长抑制作用。所发现的小分子及其药用盐可以为治疗已糖激酶2有关的疾病，例如肝癌、肺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌的新药研发提供基础。本发明的先导化合物可进行进一步的结构优化，具有较好的应用前景。

公开(公告)号：CN113773258A

公开(公告)日：2021-12-10

申请号：CN202010515395.4

申请日：2020-06-09

Applicant: 兰州大学

Inventor： 刘焕香 ,  谈硕彦 ,  彭立增 ,  姚小军

IPC: C07D231/54 ,  A61K31/416 ,  A61P25/28 ,  A61P25/16 ,  A61P29/00 ,  A61P31/08

Abstract: 本发明提供了一种以人源LRRK2蛋白为靶点的小分子抑制剂及其应用，属于制药技术领域。本发明将LRRK2的激酶结构域作为靶点，利用同源模建的方法构建了LRRK2激酶结构域的三维结构，选取其Ⅰ型抑制剂结合口袋，利用Glide程序进行分子对接，从160多万个化合物中虚拟筛选得到靶向人源LRRK2蛋白的小分子抑制剂LY2019‑006，并进行激酶活性抑制实验，验证了化合物LY2019‑006对LRRK2激酶活性的抑制作用，并进行了分子动力学模拟研究，在分子水平上阐明了化合物LY2019‑006与靶蛋白的作用机制。所发现的小分子及其药用盐可以为治疗LRRK2有关的疾病，例如帕金森病、阿尔兹海默病、炎症性肠病或麻疯病的新药研发提供基础。本发明的先导化合物可进行进一步的结构优化，具有较好的应用前景。

公开(公告)号：CN112843067A

公开(公告)日：2021-05-28

申请号：CN201911175850.4

申请日：2019-11-26

Applicant: 兰州大学

Inventor： 刘焕香 ,  谈硕彦 ,  彭立增 ,  姚小军

IPC: A61K31/53 ,  A61P25/16 ,  A61P25/28 ,  A61P29/00 ,  A61P31/04

Abstract: 本发明提供了一种以人源LRRK2蛋白为靶点的小分子抑制剂及其应用，属于制药技术领域。本发明将LRRK2的激酶结构域作为靶点，利用同源模建的方法构建了LRRK2激酶结构域的三维结构，选取其Ⅰ型抑制剂结合口袋，利用Glide程序进行分子对接，从160多万个化合物中虚拟筛选得到靶向人源LRRK2蛋白的小分子抑制剂LY2019‑005，并进行激酶活性抑制实验，验证了化合物LY2019‑005对LRRK2激酶活性的抑制作用，并进行了分子动力学模拟研究，在分子水平上阐明了化合物LY2019‑005与靶蛋白的作用机制。所发现的小分子及其药用盐可以为治疗LRRK2有关的疾病，例如帕金森病、阿尔兹海默病、炎症性肠病或麻疯病的新药研发提供基础。本发明的先导化合物可进行进一步的结构优化，具有较好的应用前景。