公开(公告)号：CN118084884A

公开(公告)日：2024-05-28

申请号：CN202410088664.1

申请日：2024-01-22

申请人： 中国海洋大学 ,  青岛海济生物医药有限公司 ,  青岛海洋生物医药研究院

发明人： 江余祺 ,  李晓杨 ,  黄超 ,  孙思敏 ,  徐文方 ,  陈媛媛

IPC分类号： C07D409/12 ,  C07D333/34 ,  C07D307/85 ,  C07C311/46 ,  C07D333/24 ,  A61K31/381 ,  A61K31/343 ,  A61K31/18 ,  C07C303/40 ,  A61P25/28 ,  A61P25/16 ,  A61P25/14 ,  A61P25/00 ,  A61P29/00 ,  A61P1/00 ,  A61P11/00 ,  A61P1/16 ,  A61P13/12 ,  A61P19/02 ,  A61P19/06 ,  A61P37/06 ,  A61P31/00 ,  A61P31/04 ,  A61P9/10 ,  A61P9/04 ,  A61P3/10 ,  A61P11/06 ,  A61P25/24

摘要： 本发明公开了一种如通式（I）所示的化合物，或其光学异构体、非对映异构体、消旋体或其药学上可接受的盐、氘代物及其制备方法和应用。本发明提供的通式（I）化合物表现出了显著的抑制NLRP3炎症小体的活性，且部分化合物都在几百个纳摩尔，优于已报道的同类型的化合物格列本脲、JC124。此外，在体内抗炎实验中代表性化合物A20和A28能显著抑制LPS诱导的小鼠急性腹膜炎中的IL‑1β的释放，而不影响另一炎症因子TNF‑α的释放，表明化合物能特异性的抑制NLRP3炎症小体，具有一定的选择性。#imgabs0#

公开(公告)号：CN116041230B

公开(公告)日：2024-03-19

申请号：CN202310036113.6

申请日：2023-01-08

申请人： 中国海洋大学 ,  青岛海济生物医药有限公司 ,  青岛海洋生物医药研究院

发明人： 江余祺 ,  李晓杨 ,  黄超 ,  秦冲 ,  孙思敏 ,  于启欣 ,  徐文方

IPC分类号： C07C311/46 ,  C07D213/81 ,  C07D333/34 ,  C07C311/47 ,  C07D333/24 ,  C07D307/24 ,  C07D307/16 ,  C07D309/08 ,  C07D309/04 ,  C07D207/28 ,  C07D417/04 ,  C07D295/205 ,  C07D295/14 ,  C07D317/68 ,  C07C311/37 ,  C07D307/85 ,  C07D333/70 ,  C07D277/68 ,  C07D215/48 ,  C07D217/22 ,  C07D471/04 ,  A61P25/28 ,  A61P25/16 ,  A61P25/00 ,  A61P25/14 ,  A61P29/00 ,  A61P1/00 ,  A61P11/00 ,  A61P19/02 ,  A61P19/06 ,  A61P1/16 ,  A61P13/12 ,  A61P37/02 ,  A61P3/10 ,  A61P9/10 ,  A61P11/06 ,  A61P25/24 ,  A61K31/18 ,  A61K31/4418 ,  A61K31/381 ,  A61K31/341 ,  A61K31/351 ,  A61K31/4015 ,  A61K31/4439 ,  A61K31/495 ,  A61K31/36 ,  A61K31/44 ,  A61K31/343 ,  A61K31/404 ,  A61K31/428 ,  A61K31/47 ,  A61K31/4375

摘要： 本发明公开了一种如通式（I）所示的化合物，或其光学异构体、非对映异构体、消旋体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、氘代物、或前药及其制备方法和应用。本发明提供的通式（I）化合物表现出了显著的抑制NLRP3炎症小体的活性，且部分化合物都在几百个纳摩尔，优于已报道的同类型的化合物格列本脲、JC124。此外，在体内抗炎实验中代表性化合物I‑41能显著抑制LPS诱导的小鼠急性腹膜炎中的IL‑1β的释放，而不影响另一炎症因子TNF‑α的释放，表明化合物能特异性的抑制NLRP3炎症小体，具有一定的选择性。#imgabs0#

公开(公告)号：CN115703736A

公开(公告)日：2023-02-17

申请号：CN202110892485.X

申请日：2021-08-04

申请人： 中国海洋大学 ,  青岛海济生物医药有限公司 ,  青岛海洋生物医药研究院股份有限公司

发明人： 李晓杨 ,  周仲仁 ,  江余祺 ,  岳凯瑞 ,  徐文方

IPC分类号： C07D213/56 ,  C07D213/40 ,  C07D471/04 ,  C07D307/85 ,  C07D333/70 ,  C07D209/42 ,  C07D495/04 ,  C07D491/048 ,  C07D401/04 ,  C07C247/12 ,  A61K31/4406 ,  A61K31/437 ,  A61K31/343 ,  A61K31/381 ,  A61K31/404 ,  A61K31/4365 ,  A61K31/4355 ,  A61K31/4439 ,  A61K31/655 ,  A61P35/00 ,  A61P35/02 ,  A61P25/00 ,  A61P31/12 ,  A61P31/18 ,  A61P29/00 ,  A61P33/06 ,  A61P31/10 ,  A61P31/04 ,  A61P3/10

摘要： 本发明提供了一种靶向于HDAC和NAD合成的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、氘代物、异构体、或前药，及其制备和应用。具体来讲，提供了结构通式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐、水合物、氘代物、异构体、或前药。所述的结构通式(I)的化合物为多靶点抑制剂，靶向于HDAC和NAD靶点，表现出显著的HDAC抑制活性，同时代表性化合物表现出一定的抑制NAD的活性。

公开(公告)号：CN116041230A

公开(公告)日：2023-05-02

申请号：CN202310036113.6

申请日：2023-01-08

申请人： 中国海洋大学 ,  青岛海济生物医药有限公司 ,  青岛海洋生物医药研究院

发明人： 江余祺 ,  李晓杨 ,  黄超 ,  秦冲 ,  孙思敏 ,  于启欣 ,  徐文方

IPC分类号： C07C311/46 ,  C07D213/81 ,  C07D333/34 ,  C07C311/47 ,  C07D333/24 ,  C07D307/24 ,  C07D307/16 ,  C07D309/08 ,  C07D309/04 ,  C07D207/28 ,  C07D417/04 ,  C07D295/205 ,  C07D295/14 ,  C07D317/68 ,  C07C311/37 ,  C07D307/85 ,  C07D333/70 ,  C07D277/68 ,  C07D215/48 ,  C07D217/22 ,  C07D471/04 ,  A61P25/28 ,  A61P25/16 ,  A61P25/00 ,  A61P25/14 ,  A61P29/00 ,  A61P1/00 ,  A61P11/00 ,  A61P19/02 ,  A61P19/06 ,  A61P1/16 ,  A61P13/12 ,  A61P37/02 ,  A61P3/10 ,  A61P9/10 ,  A61P11/06 ,  A61P25/24 ,  A61K31/18 ,  A61K31/4418 ,  A61K31/381 ,  A61K31/341 ,  A61K31/351 ,  A61K31/4015 ,  A61K31/4439 ,  A61K31/495 ,  A61K31/36 ,  A61K31/44 ,  A61K31/343 ,  A61K31/404 ,  A61K31/428 ,  A61K31/47 ,  A61K31/4375

摘要： 本发明公开了一种如通式（I）所示的化合物，或其光学异构体、非对映异构体、消旋体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、氘代物、或前药及其制备方法和应用。本发明提供的通式（I）化合物表现出了显著的抑制NLRP3炎症小体的活性，且部分化合物都在几百个纳摩尔，优于已报道的同类型的化合物格列本脲、JC124。此外，在体内抗炎实验中代表性化合物I‑41能显著抑制LPS诱导的小鼠急性腹膜炎中的IL‑1β的释放，而不影响另一炎症因子TNF‑α的释放，表明化合物能特异性的抑制NLRP3炎症小体，具有一定的选择性。

公开(公告)号：CN112979528B

公开(公告)日：2023-02-28

申请号：CN202110134433.6

申请日：2021-02-01

申请人： 青岛海洋生物医药研究院

发明人： 江余祺 ,  杨金波 ,  徐同强 ,  李晓杨 ,  秦冲 ,  张心心 ,  宋巧玲 ,  徐文方 ,  徐锡明 ,  赵晨阳

IPC分类号： C07D209/14 ,  C07D207/28 ,  C07C271/54 ,  C07C269/06 ,  A61K31/404 ,  A61P35/00 ,  A61P29/00 ,  A61P35/02 ,  A61P19/02 ,  A61P17/00

摘要： 本发明提供了一种替加色罗水溶性有机酸盐的制备方法和应用。具体来讲，是提供了结构通式（I）所示化合物的水溶性有机酸盐。所述有机盐可作为PI3K/Akt/mTOR以及JAK‑STAT3信号通路抑制剂、免疫调节剂，用于肿瘤和炎症治疗药物的开发。本发明提供的替加色罗有机酸盐中，替加色罗D‑焦谷氨酸盐在水中溶解度大于600 mg/mL，比马来酸盐提高了3000多倍。由此表现在药物体内药代动力学行为和药物新剂型开发等诸多方面产生了显著的优势，可用于制剂工艺的改进和新剂型的开发具有实用性。在小鼠体内抗肿瘤活性研究中，替加色罗D‑焦谷氨酸盐对前列腺癌、黑色素瘤都具有显著的抑制活性，其中对黑色素瘤B16F10的生长抑制活性达到50.6%。

公开(公告)号：CN112979528A

公开(公告)日：2021-06-18

申请号：CN202110134433.6

申请日：2021-02-01

申请人： 青岛海洋生物医药研究院

发明人： 江余祺 ,  杨金波 ,  徐同强 ,  李晓杨 ,  秦冲 ,  张心心 ,  宋巧玲 ,  徐文方 ,  徐锡明 ,  赵晨阳

IPC分类号： C07D209/14 ,  C07D207/28 ,  C07C271/54 ,  C07C269/06 ,  A61K31/404 ,  A61P35/00 ,  A61P29/00 ,  A61P35/02 ,  A61P19/02 ,  A61P17/00

摘要： 本发明提供了一种替加色罗水溶性有机酸盐的制备方法和应用。具体来讲，是提供了结构通式（I）所示化合物的水溶性有机酸盐。所述有机盐可作为PI3K/Akt/mTOR以及JAK‑STAT3信号通路抑制剂、免疫调节剂，用于肿瘤和炎症治疗药物的开发。本发明提供的替加色罗有机酸盐中，替加色罗D‑焦谷氨酸盐在水中溶解度大于600 mg/mL，比马来酸盐提高了3000多倍。由此表现在药物体内药代动力学行为和药物新剂型开发等诸多方面产生了显著的优势，可用于制剂工艺的改进和新剂型的开发具有实用性。在小鼠体内抗肿瘤活性研究中，替加色罗D‑焦谷氨酸盐对前列腺癌、黑色素瘤都具有显著的抑制活性，其中对黑色素瘤B16F10的生长抑制活性达到50.6%。

公开(公告)号：CN113831338B

公开(公告)日：2022-12-20

申请号：CN202111103830.3

申请日：2021-09-20

申请人： 中国海洋大学

发明人： 李晓杨 ,  江余祺 ,  岳凯瑞 ,  徐文方

IPC分类号： C07D471/04 ,  C07D217/02 ,  C07D217/26 ,  C07C243/38 ,  C07C241/04 ,  A61K31/472 ,  A61K31/4375 ,  A61K31/15 ,  A61P35/00

摘要： 本发明公开了一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂是以六元骈环为母核，以酰肼为锌离子螯合基团的化合物，其具有如下通式（I）所示的结构，本发明还提供了该类化合物的制备方法。本发明的化合物对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）及急性髓性白血病（AML）具有明显抑制作用。因此，本发明的化合物可用于制备治疗AML等与HDAC表达异常相关疾病的药物。

公开(公告)号：CN114031657A

公开(公告)日：2022-02-11

申请号：CN202111476568.7

申请日：2021-12-06

申请人： 中国海洋大学 ,  青岛海洋科学与技术国家实验室发展中心

发明人： 张良 ,  江余祺 ,  李晓杨 ,  徐文方

IPC分类号： C07H19/10 ,  C07H1/00 ,  C07H1/02 ,  A61K31/675 ,  A61P35/00

摘要： 本发明提供了一种吉西他滨环磷酸酯前药及其制备方法和应用。所述吉西他滨环磷酸酯前药，或其光学异构体、非对映异构体、消旋体或三者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、氘代物，具有如下通式的结构：其制备方法简单，具体为：吉西他滨与TMSCl反应保护羟基得化合物A；化合物A在吡啶溶液中与DMTrCl反应保护氨基得化合物B；化合物B在氟化铵作用下脱除硅烷保护基得化合物C；化合物C与三氯氧磷和各种乙醇酸酯在NMI的作用下反应得化合物D；化合物D在酸性溶液中脱除DMTr保护基成盐即得到吉西他滨环磷酸酯前药，其具有显著的抗肿瘤作用，且在人血浆中具有很好的稳定性，具有极好的药用价值。

公开(公告)号：CN113831338A

公开(公告)日：2021-12-24

申请号：CN202111103830.3

申请日：2021-09-20

申请人： 中国海洋大学

发明人： 李晓杨 ,  江余祺 ,  岳凯瑞 ,  徐文方

IPC分类号： C07D471/04 ,  C07D217/02 ,  C07D217/26 ,  C07C243/38 ,  C07C241/04 ,  A61K31/472 ,  A61K31/4375 ,  A61K31/15 ,  A61P35/00

摘要： 本发明公开了一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂是以六元骈环为母核，以酰肼为锌离子螯合基团的化合物，其具有如下通式（I）所示的结构，本发明还提供了该类化合物的制备方法。本发明的化合物对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）及急性髓性白血病（AML）具有明显抑制作用。因此，本发明的化合物可用于制备治疗AML等与HDAC表达异常相关疾病的药物。

公开(公告)号：CN114031657B

公开(公告)日：2023-08-15

申请号：CN202111476568.7

申请日：2021-12-06

申请人： 中国海洋大学 ,  青岛海洋科学与技术国家实验室发展中心

发明人： 张良 ,  江余祺 ,  李晓杨 ,  徐文方

IPC分类号： C07H19/10 ,  C07H1/00 ,  C07H1/02 ,  A61K31/675 ,  A61P35/00

摘要： 本发明提供了一种吉西他滨环磷酸酯前药及其制备方法和应用。所述吉西他滨环磷酸酯前药，或其光学异构体、非对映异构体、消旋体或三者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、氘代物，具有如下通式的结构：其制备方法简单，具体为：吉西他滨与TMSCl反应保护羟基得化合物A；化合物A在吡啶溶液中与DMTrCl反应保护氨基得化合物B；化合物B在氟化铵作用下脱除硅烷保护基得化合物C；化合物C与三氯氧磷和各种乙醇酸酯在NMI的作用下反应得化合物D；化合物D在酸性溶液中脱除DMTr保护基成盐即得到吉西他滨环磷酸酯前药，其具有显著的抗肿瘤作用，且在人血浆中具有很好的稳定性，具有极好的药用价值。