公开(公告)号：CN114031657A

公开(公告)日：2022-02-11

申请号：CN202111476568.7

申请日：2021-12-06

申请人： 中国海洋大学 ,  青岛海洋科学与技术国家实验室发展中心

发明人： 张良 ,  江余祺 ,  李晓杨 ,  徐文方

IPC分类号： C07H19/10 ,  C07H1/00 ,  C07H1/02 ,  A61K31/675 ,  A61P35/00

摘要： 本发明提供了一种吉西他滨环磷酸酯前药及其制备方法和应用。所述吉西他滨环磷酸酯前药，或其光学异构体、非对映异构体、消旋体或三者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、氘代物，具有如下通式的结构：其制备方法简单，具体为：吉西他滨与TMSCl反应保护羟基得化合物A；化合物A在吡啶溶液中与DMTrCl反应保护氨基得化合物B；化合物B在氟化铵作用下脱除硅烷保护基得化合物C；化合物C与三氯氧磷和各种乙醇酸酯在NMI的作用下反应得化合物D；化合物D在酸性溶液中脱除DMTr保护基成盐即得到吉西他滨环磷酸酯前药，其具有显著的抗肿瘤作用，且在人血浆中具有很好的稳定性，具有极好的药用价值。

公开(公告)号：CN114031657B

公开(公告)日：2023-08-15

申请号：CN202111476568.7

申请日：2021-12-06

申请人： 中国海洋大学 ,  青岛海洋科学与技术国家实验室发展中心

发明人： 张良 ,  江余祺 ,  李晓杨 ,  徐文方

IPC分类号： C07H19/10 ,  C07H1/00 ,  C07H1/02 ,  A61K31/675 ,  A61P35/00

摘要： 本发明提供了一种吉西他滨环磷酸酯前药及其制备方法和应用。所述吉西他滨环磷酸酯前药，或其光学异构体、非对映异构体、消旋体或三者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、氘代物，具有如下通式的结构：其制备方法简单，具体为：吉西他滨与TMSCl反应保护羟基得化合物A；化合物A在吡啶溶液中与DMTrCl反应保护氨基得化合物B；化合物B在氟化铵作用下脱除硅烷保护基得化合物C；化合物C与三氯氧磷和各种乙醇酸酯在NMI的作用下反应得化合物D；化合物D在酸性溶液中脱除DMTr保护基成盐即得到吉西他滨环磷酸酯前药，其具有显著的抗肿瘤作用，且在人血浆中具有很好的稳定性，具有极好的药用价值。

公开(公告)号：CN118084884A

公开(公告)日：2024-05-28

申请号：CN202410088664.1

申请日：2024-01-22

申请人： 中国海洋大学 ,  青岛海济生物医药有限公司 ,  青岛海洋生物医药研究院

发明人： 江余祺 ,  李晓杨 ,  黄超 ,  孙思敏 ,  徐文方 ,  陈媛媛

IPC分类号： C07D409/12 ,  C07D333/34 ,  C07D307/85 ,  C07C311/46 ,  C07D333/24 ,  A61K31/381 ,  A61K31/343 ,  A61K31/18 ,  C07C303/40 ,  A61P25/28 ,  A61P25/16 ,  A61P25/14 ,  A61P25/00 ,  A61P29/00 ,  A61P1/00 ,  A61P11/00 ,  A61P1/16 ,  A61P13/12 ,  A61P19/02 ,  A61P19/06 ,  A61P37/06 ,  A61P31/00 ,  A61P31/04 ,  A61P9/10 ,  A61P9/04 ,  A61P3/10 ,  A61P11/06 ,  A61P25/24

摘要： 本发明公开了一种如通式（I）所示的化合物，或其光学异构体、非对映异构体、消旋体或其药学上可接受的盐、氘代物及其制备方法和应用。本发明提供的通式（I）化合物表现出了显著的抑制NLRP3炎症小体的活性，且部分化合物都在几百个纳摩尔，优于已报道的同类型的化合物格列本脲、JC124。此外，在体内抗炎实验中代表性化合物A20和A28能显著抑制LPS诱导的小鼠急性腹膜炎中的IL‑1β的释放，而不影响另一炎症因子TNF‑α的释放，表明化合物能特异性的抑制NLRP3炎症小体，具有一定的选择性。#imgabs0#

公开(公告)号：CN116041230B

公开(公告)日：2024-03-19

申请号：CN202310036113.6

申请日：2023-01-08

申请人： 中国海洋大学 ,  青岛海济生物医药有限公司 ,  青岛海洋生物医药研究院

发明人： 江余祺 ,  李晓杨 ,  黄超 ,  秦冲 ,  孙思敏 ,  于启欣 ,  徐文方

IPC分类号： C07C311/46 ,  C07D213/81 ,  C07D333/34 ,  C07C311/47 ,  C07D333/24 ,  C07D307/24 ,  C07D307/16 ,  C07D309/08 ,  C07D309/04 ,  C07D207/28 ,  C07D417/04 ,  C07D295/205 ,  C07D295/14 ,  C07D317/68 ,  C07C311/37 ,  C07D307/85 ,  C07D333/70 ,  C07D277/68 ,  C07D215/48 ,  C07D217/22 ,  C07D471/04 ,  A61P25/28 ,  A61P25/16 ,  A61P25/00 ,  A61P25/14 ,  A61P29/00 ,  A61P1/00 ,  A61P11/00 ,  A61P19/02 ,  A61P19/06 ,  A61P1/16 ,  A61P13/12 ,  A61P37/02 ,  A61P3/10 ,  A61P9/10 ,  A61P11/06 ,  A61P25/24 ,  A61K31/18 ,  A61K31/4418 ,  A61K31/381 ,  A61K31/341 ,  A61K31/351 ,  A61K31/4015 ,  A61K31/4439 ,  A61K31/495 ,  A61K31/36 ,  A61K31/44 ,  A61K31/343 ,  A61K31/404 ,  A61K31/428 ,  A61K31/47 ,  A61K31/4375

摘要： 本发明公开了一种如通式（I）所示的化合物，或其光学异构体、非对映异构体、消旋体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、氘代物、或前药及其制备方法和应用。本发明提供的通式（I）化合物表现出了显著的抑制NLRP3炎症小体的活性，且部分化合物都在几百个纳摩尔，优于已报道的同类型的化合物格列本脲、JC124。此外，在体内抗炎实验中代表性化合物I‑41能显著抑制LPS诱导的小鼠急性腹膜炎中的IL‑1β的释放，而不影响另一炎症因子TNF‑α的释放，表明化合物能特异性的抑制NLRP3炎症小体，具有一定的选择性。#imgabs0#

公开(公告)号：CN115703736A

公开(公告)日：2023-02-17

申请号：CN202110892485.X

申请日：2021-08-04

申请人： 中国海洋大学 ,  青岛海济生物医药有限公司 ,  青岛海洋生物医药研究院股份有限公司

发明人： 李晓杨 ,  周仲仁 ,  江余祺 ,  岳凯瑞 ,  徐文方

IPC分类号： C07D213/56 ,  C07D213/40 ,  C07D471/04 ,  C07D307/85 ,  C07D333/70 ,  C07D209/42 ,  C07D495/04 ,  C07D491/048 ,  C07D401/04 ,  C07C247/12 ,  A61K31/4406 ,  A61K31/437 ,  A61K31/343 ,  A61K31/381 ,  A61K31/404 ,  A61K31/4365 ,  A61K31/4355 ,  A61K31/4439 ,  A61K31/655 ,  A61P35/00 ,  A61P35/02 ,  A61P25/00 ,  A61P31/12 ,  A61P31/18 ,  A61P29/00 ,  A61P33/06 ,  A61P31/10 ,  A61P31/04 ,  A61P3/10

摘要： 本发明提供了一种靶向于HDAC和NAD合成的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、氘代物、异构体、或前药，及其制备和应用。具体来讲，提供了结构通式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐、水合物、氘代物、异构体、或前药。所述的结构通式(I)的化合物为多靶点抑制剂，靶向于HDAC和NAD靶点，表现出显著的HDAC抑制活性，同时代表性化合物表现出一定的抑制NAD的活性。

公开(公告)号：CN113831338B

公开(公告)日：2022-12-20

申请号：CN202111103830.3

申请日：2021-09-20

申请人： 中国海洋大学

发明人： 李晓杨 ,  江余祺 ,  岳凯瑞 ,  徐文方

IPC分类号： C07D471/04 ,  C07D217/02 ,  C07D217/26 ,  C07C243/38 ,  C07C241/04 ,  A61K31/472 ,  A61K31/4375 ,  A61K31/15 ,  A61P35/00

摘要： 本发明公开了一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂是以六元骈环为母核，以酰肼为锌离子螯合基团的化合物，其具有如下通式（I）所示的结构，本发明还提供了该类化合物的制备方法。本发明的化合物对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）及急性髓性白血病（AML）具有明显抑制作用。因此，本发明的化合物可用于制备治疗AML等与HDAC表达异常相关疾病的药物。

公开(公告)号：CN113831338A

公开(公告)日：2021-12-24

申请号：CN202111103830.3

申请日：2021-09-20

申请人： 中国海洋大学

发明人： 李晓杨 ,  江余祺 ,  岳凯瑞 ,  徐文方

IPC分类号： C07D471/04 ,  C07D217/02 ,  C07D217/26 ,  C07C243/38 ,  C07C241/04 ,  A61K31/472 ,  A61K31/4375 ,  A61K31/15 ,  A61P35/00

摘要： 本发明公开了一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂是以六元骈环为母核，以酰肼为锌离子螯合基团的化合物，其具有如下通式（I）所示的结构，本发明还提供了该类化合物的制备方法。本发明的化合物对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）及急性髓性白血病（AML）具有明显抑制作用。因此，本发明的化合物可用于制备治疗AML等与HDAC表达异常相关疾病的药物。

公开(公告)号：CN116041230A

公开(公告)日：2023-05-02

申请号：CN202310036113.6

申请日：2023-01-08

申请人： 中国海洋大学 ,  青岛海济生物医药有限公司 ,  青岛海洋生物医药研究院

发明人： 江余祺 ,  李晓杨 ,  黄超 ,  秦冲 ,  孙思敏 ,  于启欣 ,  徐文方

IPC分类号： C07C311/46 ,  C07D213/81 ,  C07D333/34 ,  C07C311/47 ,  C07D333/24 ,  C07D307/24 ,  C07D307/16 ,  C07D309/08 ,  C07D309/04 ,  C07D207/28 ,  C07D417/04 ,  C07D295/205 ,  C07D295/14 ,  C07D317/68 ,  C07C311/37 ,  C07D307/85 ,  C07D333/70 ,  C07D277/68 ,  C07D215/48 ,  C07D217/22 ,  C07D471/04 ,  A61P25/28 ,  A61P25/16 ,  A61P25/00 ,  A61P25/14 ,  A61P29/00 ,  A61P1/00 ,  A61P11/00 ,  A61P19/02 ,  A61P19/06 ,  A61P1/16 ,  A61P13/12 ,  A61P37/02 ,  A61P3/10 ,  A61P9/10 ,  A61P11/06 ,  A61P25/24 ,  A61K31/18 ,  A61K31/4418 ,  A61K31/381 ,  A61K31/341 ,  A61K31/351 ,  A61K31/4015 ,  A61K31/4439 ,  A61K31/495 ,  A61K31/36 ,  A61K31/44 ,  A61K31/343 ,  A61K31/404 ,  A61K31/428 ,  A61K31/47 ,  A61K31/4375

摘要： 本发明公开了一种如通式（I）所示的化合物，或其光学异构体、非对映异构体、消旋体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、氘代物、或前药及其制备方法和应用。本发明提供的通式（I）化合物表现出了显著的抑制NLRP3炎症小体的活性，且部分化合物都在几百个纳摩尔，优于已报道的同类型的化合物格列本脲、JC124。此外，在体内抗炎实验中代表性化合物I‑41能显著抑制LPS诱导的小鼠急性腹膜炎中的IL‑1β的释放，而不影响另一炎症因子TNF‑α的释放，表明化合物能特异性的抑制NLRP3炎症小体，具有一定的选择性。