公开(公告)号：CN119931985A

公开(公告)日：2025-05-06

申请号：CN202510210895.X

申请日：2025-02-25

Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司

Inventor： 石利平 ,  刘建锋 ,  曲大辉 ,  尹强 ,  王龙 ,  朱萍 ,  文双

IPC: C12N9/10 ,  C12N15/54 ,  C12N15/70 ,  C12N1/21 ,  C12P17/12 ,  C12R1/19

Abstract: 本发明涉及医药中间体技术领域，尤其是一种转氨酶及瑞美吉泮中间体的酶催化合成方法。该转氨酶的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示，该转氨酶可用于合成瑞美吉泮中间体，具体方法为：以化合物IV为起始原料，在缓冲液、助溶剂、辅酶PLP、氨基供体的存在下，经转氨酶催化转化为化合物V，其反应路线为：#imgabs0#本发明利用转氨酶实现了瑞美吉泮中间体化合物V的制备，该制备方法操作简便，反应条件温和，绿色环保，收率高，立体选择好，成本低，适合于工业化生产。

公开(公告)号：CN118638042A

公开(公告)日：2024-09-13

申请号：CN202410671722.3

申请日：2024-05-28

Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司

Inventor： 石利平 ,  曲大辉 ,  何义 ,  尹强 ,  李大伟 ,  王龙 ,  徐秋斌 ,  刘建锋 ,  朱萍

IPC: C07D211/56 ,  C12N15/70 ,  C12N9/10 ,  C12N15/54 ,  C12P17/12 ,  C12R1/19

Abstract: 本发明涉及医药中间体技术领域，尤其是一种采用管式反应器制备(R)‑3‑氨基哌啶双盐酸盐的方法，合成路线为，#imgabs0#具体方法为：在管式反应器中以化合物IV为底物，经转氨酶催化转化得到R构型的中间体化合物III，产物不经分离与二碳酸二叔丁酯进行反应得到化合物II；将化合物II与盐酸乙醇进行反应得到化合物I。本发明通过对反应温度和反应时间的控制，可有效提高反应效率，降低反应副产物的产生，整个反应过程所需时间极短，安全性高，成本低。同时本发明将生物法与化学法相结合，减少化学试剂的使用，操作方法简单，反应条件温和，对环境友好，并且酶具有优异的立体选择性，可以有效提高产品的产率和光学纯度，具有极好的产业化潜力。

公开(公告)号：CN118638041A

公开(公告)日：2024-09-13

申请号：CN202410671721.9

申请日：2024-05-28

Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司

Inventor： 石利平 ,  曲大辉 ,  何义 ,  尹强 ,  李大伟 ,  王龙 ,  徐秋斌 ,  刘建锋 ,  朱萍

IPC: C07D211/56 ,  C12N15/70 ,  C12N9/10 ,  C12N15/54 ,  C12P17/12 ,  C12R1/19

Abstract: 本发明涉及医药中间体技术领域，尤其是一种(R)‑3‑氨基哌啶双盐酸盐的合成方法，其合成路线为#imgabs0#包括：1)将化合物VI催化加氢得到化合物V；2)将化合物V与二碳酸二叔丁酯进行反应，得到化合物IV；3)采用次氯酸钠对化合物IV进行氧化得到化合物III；4)以化合物III为原料，在异丙胺盐酸缓冲溶液、辅酶PLP、溶剂水的存在下，经转氨酶催化转化得到化合物II；5)将化合物II与盐酸乙醇进行反应，得到化合物I。本发明将生物法与化学法相结合，在酶法反应阶段，直接获得R构型的中间体化合物II，与化学法手性拆分的冗繁操作相比，反应操作简单、反应条件温和，原料损耗降低，对环境友好，实现了手性中间体的绿色合成。

公开(公告)号：CN118638756A

公开(公告)日：2024-09-13

申请号：CN202410671723.8

申请日：2024-05-28

Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司

Inventor： 石利平 ,  曲大辉 ,  何义 ,  尹强 ,  李大伟 ,  王龙 ,  徐秋斌 ,  刘建锋 ,  朱萍

IPC: C12N9/10 ,  C12N15/70 ,  C12N15/54 ,  C07D211/56 ,  C12P17/12 ,  C12R1/19

Abstract: 本发明涉及医药中间体技术领域，尤其是一种(R)‑3‑氨基哌啶双盐酸盐的制备方法及转氨酶，其合成路线为#imgabs0#包括：1)以化合物IV作为起始原料，在异丙胺盐酸缓冲溶液、辅酶PLP、溶剂水的存在下，经转氨酶催化转化得到含有化合物III的产物；2)将含有化合物III的产物与二碳酸二叔丁酯进行反应，得到化合物II；3)将化合物II与盐酸乙醇进行反应，得到化合物I。本发明将生物法与化学法相结合，以化合物IV为底物，在酶法反应阶段，可直接获得R构型的中间体化合物III，操作方法简单，反应条件温和，对环境友好，并且产物可以不经分离直接用于下一步，省去繁琐的后处理过程，节约了成本，适合放大生产。

公开(公告)号：CN118638040A

公开(公告)日：2024-09-13

申请号：CN202410671717.2

申请日：2024-05-28

Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司

Inventor： 石利平 ,  曲大辉 ,  何义 ,  尹强 ,  李大伟 ,  王龙 ,  徐秋斌 ,  刘建锋 ,  朱萍

IPC: C07D211/56 ,  C12N15/70 ,  C12N9/10 ,  C12N15/54 ,  C12P17/12 ,  C12R1/19

Abstract: 本发明涉及医药中间体技术领域，尤其是一种(R)‑3‑氨基哌啶双盐酸盐的高效合成方法，包括以下步骤：1)在管式反应器中，以化合物III为原料，在异丙胺盐酸缓冲溶液、辅酶PLP、溶剂水的存在下，经转氨酶催化转化得到化合物II；2)在管式反应器中，将化合物II与盐酸乙醇进行反应，得到化合物I；其合成路线为#imgabs0#本发明将生物法与化学法相结合，酶具有优异的立体选择性，可有效提高产品的产率和光学纯度。同时，本发明通过对管式反应器反应温度和反应时间的控制，能够有效提高反应效率，降低反应副产物的产生，整个反应过程所需时间极短，安全性高，成本低。

公开(公告)号：CN120060175A

公开(公告)日：2025-05-30

申请号：CN202510172293.X

申请日：2025-02-17

Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司

Inventor： 石利平 ,  马姗姗 ,  尹强 ,  曲大辉 ,  王龙 ,  刘建锋 ,  朱萍

IPC: C12N9/04 ,  C12N15/53 ,  C12N15/70 ,  C12P17/12

Abstract: 本发明涉及医药中间体技术领域，尤其是一种羰基还原酶及瑞美吉泮中间体的生物合成方法。该羰基还原酶的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示，该羰基还原酶可用于合成瑞美吉泮中间体，具体方法为：以化合物II为底物，在羰基还原酶、辅酶、酶循环氢供体、辅酶循环酶、助溶剂和缓冲液的存在下，进行生物催化反应生成瑞美吉泮中间体，即化合物I；具体合成路线如下： 本发明的合成方法反应条件温和，操作简便，对环境友好，成本低，副产物少，产物ee值高，实现了瑞美吉泮中间体的高效合成。