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公开(公告)号：CN114075516A
公开(公告)日：2022-02-22
申请号：CN202111385456.0
申请日：2021-11-22
Applicant: 华东理工大学 , 广东蓝宝制药有限公司
Abstract: 本发明提供一种高产麦考酚酸的基因工程菌，以短密青霉为宿主细胞，一个表达氧化裂解酶的MpaB基因与pPK2质粒形成的重组质粒pPKCMH，由经过截短的Pgpd启动子(PgpdT)启动MpaB基因的表达，所述的重组质粒经根癌农杆菌GV3101介导转移。本发明还提供了相应的基因工程菌的构建方法和应用。本发明的高产麦考酚酸的基因工程菌，可以显著提升麦考酚酸合成基因簇中MpaB基因表达量，并积极提高麦考酚酸的产量。并且，本发明提供的构建方法中，基于分子构建，无需繁琐操作，显著提升产量，具有良好的工业应用价值。
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公开(公告)号：CN106478664B
公开(公告)日：2017-12-05
申请号：CN201610752874.1
申请日：2016-08-29
Applicant: 广东蓝宝制药有限公司
IPC: C07D498/18
Abstract: 本发明提供一种发酵液中提取纯化他克莫司的方法，包括如下步骤：发酵液的固液分离，收集滤渣；丙酮浸提，得到浸提液；浸提液浓缩及大孔树脂处理，收集解吸液；解吸液处理，得到待层析液；硅胶柱层析，收集层析液；层析液处理，减压浓缩得到第三浓缩液，加入乙酸乙酯萃取，加入正己烷，冷却至1～10℃析晶，收集晶体，真空干燥，得到他克莫司。本发明属于生物医药技术领域，提高了他克莫司的纯度，最终得到的他克莫司的含量高达98.5％以上，子囊霉素和二氢他克莫司的含量均低于0.2％，可以满足原料药的要求。
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公开(公告)号：CN105907808B
公开(公告)日：2017-06-16
申请号：CN201610293538.5
申请日：2016-05-05
Applicant: 广东蓝宝制药有限公司
IPC: C12P17/06 , C07D309/30 , C12R1/80
Abstract: 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种规模化生产康百汀的工艺及获得的高纯度康百汀。本发明提供的规模化生产康百汀的工艺中的种子培养基主要由白砂糖、甘油、KH2PO4、MgSO4·7H2O、维生素溶液和水组成，发酵培养基主要由白砂糖、甘油、黄豆粉、KH2PO4、MgSO4·7H2O、植物提取液和水组成。本发明提供的规模化生产康百汀的工艺中的培养基可以有效的增强桔青霉的发酵能力，提高康百汀的产量，同时，还可以降低桔青霉在发酵过程中产生的杂质，提高康百汀的纯度。本发明提供的生产康百汀的工艺是一种生产成本低、高产量、高纯度和适合规模化生产的工艺。
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公开(公告)号：CN105907808A
公开(公告)日：2016-08-31
申请号：CN201610293538.5
申请日：2016-05-05
Applicant: 广东蓝宝制药有限公司
IPC: C12P17/06 , C07D309/30 , C12R1/80
CPC classification number: C12P17/06 , C07D309/30
Abstract: 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种规模化生产康百汀的工艺及获得的高纯度康百汀。本发明提供的规模化生产康百汀的工艺中的种子培养基主要由白砂糖、甘油、KH2PO4、MgSO4·7H2O、维生素溶液和水组成，发酵培养基主要由白砂糖、甘油、黄豆粉、KH2PO4、MgSO4·7H2O、植物提取液和水组成。本发明提供的规模化生产康百汀的工艺中的培养基可以有效的增强桔青霉的发酵能力，提高康百汀的产量，同时，还可以降低桔青霉在发酵过程中产生的杂质，提高康百汀的纯度。本发明提供的生产康百汀的工艺是一种生产成本低、高产量、高纯度和适合规模化生产的工艺。
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公开(公告)号：CN102746262A
公开(公告)日：2012-10-24
申请号：CN201110101291.X
申请日：2011-04-22
Applicant: 广东蓝宝制药有限公司
IPC: C07D309/30
Abstract: 本发明公开了一种康百汀纯化方法，步骤为：A、先将康百汀粗制品用配料水加热溶解得溶解液，将溶解液过滤，得过滤液；B、将步骤A的过滤液减压浓缩，浓缩液低温下结晶得结晶液；C、将步骤B的结晶液进行固液分离后获得一次结晶品；D、将步骤C的一次结晶品先用配料水溶解后再在低温下结晶得结晶液；E、将步骤D结晶液进行固液分离获得二次结晶品；F、将步骤E的结晶品减压干燥，即得成品。该纯化方法操作简单，生产周期短、成本低、得率高，所获得的成品含量达99％以上，杂质双氢康百汀含量0.01％以下。
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Patent Agency Ranking
公开(公告)号：CN112645912B
公开(公告)日：2022-05-13
申请号：CN202011571868.9
申请日：2020-12-27
Applicant: 广东蓝宝制药有限公司
IPC: C07D307/88
Abstract: 本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法。本发明提供的高纯度M2晶型麦考酚钠采用了一种以麦考酚酸发酵液为原料直接获得麦考酚钠的制备方法，工艺流程简短，生产效率高，收率高，成本低，能有效去除麦考酚钠发酵和提纯过程中产生的杂质Z异构体和麦考酚钠EP杂质A，得到杂质含量均低于0.10％，安全性高的高纯度M2晶型麦考酚钠。
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公开(公告)号：CN105949062A
公开(公告)日：2016-09-21
申请号：CN201610488796.9
申请日：2016-06-24
Applicant: 广东蓝宝制药有限公司
CPC classification number: C07C67/52 , C07B2200/13 , C07C69/33
Abstract: 本发明涉及一种规模化制备普伐他汀钠D型晶体的工艺，包括如下步骤：1)取普伐他汀钠晶体，在10～20℃的条件下，按液固比0.08～0.15mL/g加入有机溶剂，超声混匀5～10min，制成混合料浆；2)将混合料浆置于真空干燥箱中，升温至50～70℃，在真空抽气处理的同时通入高纯氮气10～15h，真空值保持为‑0.90～‑0.40MPa；3)停止通入高纯氮气，保持温度为50～70℃，将真空值调至‑0.95～‑1.0MPa，干燥10～15h，即得。本发明提供的规模化制备普伐他汀钠D型晶体的工艺，制备过程不需要使用大量的有机溶剂，制备得到的产品为白色普伐他汀钠D型晶体，纯度高。
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公开(公告)号：CN102757986B
公开(公告)日：2014-09-03
申请号：CN201110106499.0
申请日：2011-04-27
Applicant: 广东蓝宝制药有限公司
Abstract: 本发明公开一种用马杜拉放线菌转化康百汀生产普伐他汀的发酵工艺，该发酵工艺是在现有发酵工艺基础上，向发酵培养基中加入微量元素溶液，充分利用微量元素的作用，达到提高微生物底物转化能力和提高普伐他汀发酵水平的目的，并且通过控制马杜拉放线菌的培养温度以及马杜拉放线菌转化康百汀的转化温度有效提高微生物转化菌——马杜拉放线菌对康百汀的转化能力、提高普伐他汀发酵水平，且其发酵水平远远高于现有技术的水平。本发明的发酵工艺操作简便、成本低廉，适合于大规模的生产。
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公开(公告)号：CN114075516B
公开(公告)日：2024-01-30
申请号：CN202111385456.0
申请日：2021-11-22
Applicant: 华东理工大学 , 广东蓝宝制药有限公司
Abstract: 本发明提供一种高产麦考酚酸的基因工程菌，以短密青霉为宿主细胞，一个表达氧化裂解酶的MpaB基因与pPK2质粒形成的重组质粒pPKCMH，由经过截短的Pgpd启动子(PgpdT)启动MpaB基因的表达，所述的重组质粒经根癌农杆菌GV3101介导转移。本发明还提供了相应的基因工程菌的构建方法和应用。本发明的高产麦考酚酸的基因工程菌，可以显著提升麦考酚酸合成基因簇中MpaB基因表达量，并积极提高麦考酚酸的产量。并且，本发明提供的构建方法中，基于分子构建，无需繁琐操作，显著提升产量，具有良好的工业应用价值。
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公开(公告)号：CN111018714B
公开(公告)日：2020-09-04
申请号：CN201911373778.6
申请日：2019-12-27
Applicant: 广东蓝宝制药有限公司
IPC: C07C69/732 , C07C67/52 , C07C67/48
Abstract: 本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法。本发明获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法，包括以下步骤：含有普伐他汀的发酵培养液经板框过滤后收集滤液，调节pH小于5.0，用萃取剂萃取，得到萃取液；制备普伐他汀内酯晶体；将普伐他汀内酯晶体转化为普伐他汀胺盐湿固体；用甲基异丁酮溶解，加入磷酸盐缓冲液并搅拌，分去水层，再加入纯化水洗涤，分弃水层，得到洗涤液；加入氢氧化钠溶液并在室温、真空状态下搅拌，降温结晶，过滤，干燥，即得。本发明能够定向制得A晶型普伐他汀钠，收率好，杂质含量少，安全性高，且制备方法工艺稳定，简单易控，便于工业化规模推广应用。
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