公开(公告)号：CN114369102A

公开(公告)日：2022-04-19

申请号：CN202210065129.5

申请日：2022-01-20

申请人： 华北制药股份有限公司 ,  天津大学

发明人： 张军立 ,  龚俊波 ,  段志钢 ,  侯宝红 ,  尚泽仁 ,  吴送姑 ,  穆俊明 ,  王新辉 ,  薛同山 ,  王东博 ,  李小瑞 ,  王福宁 ,  崔克娇 ,  白米册 ,  马琳 ,  师书迪 ,  赵汝梅

IPC分类号： C07D501/12 ,  C07D501/18

摘要： 本发明公开了一种从头孢拉定母液中回收7‑ADCA的方法，属于医药化工技术领域，包括以下步骤：向头孢拉定母液中边搅拌边加入氨水，加入裂解酶进行裂解反应，反应结束后过滤，在滤液中加入有机溶剂进行后处理，向后处理过的滤液中加入酸，静置，过滤向清液中加入酸，静置，过滤后得到7‑ADCA。本发明所提供的从头孢拉定母液中回收7‑ADCA的方法改进了现有的制备工艺的缺陷，使生产过程更环保，对操作人员更友好，回收的7‑ADCA在99％以上。

公开(公告)号：CN105603037B

公开(公告)日：2020-07-31

申请号：CN201510981431.5

申请日：2015-12-24

申请人： 天津大学 ,  华北制药股份有限公司

发明人： 张军立 ,  段志钢 ,  张锁庆 ,  刘倩 ,  臧飞 ,  王新辉 ,  穆军明 ,  崔克娇 ,  段素英

IPC分类号： C12P35/04

摘要： 本发明涉及一种酶催化酰化制备头孢菌素的方法，包括：A.酰化反应，将酰化试剂与β‑内酰胺核在催化酶的作用下进行酰化反应，得到产物料浆；B.震荡分离，控制产物料浆黏度，采用振荡筛，在一定工艺条件下对产物料浆进行震荡分离，得到催化酶滤渣和头孢菌素混悬滤液；C.产物精制，对头孢菌素混悬滤液进行过滤，得到头孢菌素湿粉，经洗涤、干燥，得精制产物。本发明通过优化工艺流程及工艺参数，解决了现有工艺存在的酶分离困难、制备成本高，环境污染严重等问题，在够保证产品质量的同时，简化了工艺流程、提高了分离效率和生产效率、降低了生产成本。

公开(公告)号：CN111961065B

公开(公告)日：2023-04-25

申请号：CN202010814839.4

申请日：2020-08-13

申请人： 天津大学 ,  华北制药股份有限公司

发明人： 侯宝红 ,  尚泽仁 ,  张军立 ,  李鸣晨 ,  龚俊波 ,  段志钢 ,  吴送姑 ,  胡卫国 ,  李中华 ,  王新辉 ,  臧飞 ,  张玮

IPC分类号： C07D501/12 ,  C07D501/22

摘要： 本发明涉及一种头孢氨苄连续结晶方法，适用于结晶釜级数为2或3级的分别称为初级、中间级、末级结晶釜的串联操作，至少包括初级和末级结晶釜，实现连续结晶工艺过程；二级连续结晶操作时，包括初级结晶、末级结晶，晶浆从初级结晶釜连续排出，进入末级结晶釜；三级连续结晶操作时，包括初级结晶、中间级结晶、末级结晶，晶浆从初级结晶釜连续排出，进入中间级结晶釜，晶浆再从中间级结晶釜连续排出，进入末级结晶釜。末级结晶釜排出的部分晶浆返回进入初级结晶釜，实现了结晶体系高悬浮密度、低过饱和度运行，加上细晶消除等手段，改善头孢氨苄产品长径比等晶体形态学特性，提高流动性和堆密度，产品质量稳定且一致性好，制备效率高。

公开(公告)号：CN111961065A

公开(公告)日：2020-11-20

申请号：CN202010814839.4

申请日：2020-08-13

申请人： 天津大学 ,  华北制药股份有限公司

发明人： 侯宝红 ,  尚泽仁 ,  张军立 ,  李鸣晨 ,  龚俊波 ,  段志钢 ,  吴送姑 ,  胡卫国 ,  李中华 ,  王新辉 ,  臧飞 ,  张玮

IPC分类号： C07D501/12 ,  C07D501/22

摘要： 本发明涉及一种头孢氨苄连续结晶方法，适用于结晶釜级数为2或3级的分别称为初级、中间级、末级结晶釜的串联操作，至少包括初级和末级结晶釜，实现连续结晶工艺过程；二级连续结晶操作时，包括初级结晶、末级结晶，晶浆从初级结晶釜连续排出，进入末级结晶釜；三级连续结晶操作时，包括初级结晶、中间级结晶、末级结晶，晶浆从初级结晶釜连续排出，进入中间级结晶釜，晶浆再从中间级结晶釜连续排出，进入末级结晶釜。末级结晶釜排出的部分晶浆返回进入初级结晶釜，实现了结晶体系高悬浮密度、低过饱和度运行，加上细晶消除等手段，改善头孢氨苄产品长径比等晶体形态学特性，提高流动性和堆密度，产品质量稳定且一致性好，制备效率高。

公开(公告)号：CN107602588B

公开(公告)日：2019-07-05

申请号：CN201710708553.6

申请日：2017-08-17

申请人： 华北制药股份有限公司 ,  天津大学

发明人： 张军立 ,  龚俊波 ,  段志钢 ,  张锁庆 ,  王明波 ,  穆军明 ,  林兰兰 ,  刘倩 ,  张德江 ,  王新辉 ,  曹欢 ,  臧飞 ,  崔克娇 ,  段素英 ,  赵彬 ,  李小瑞 ,  宋斌

IPC分类号： C07D501/22 ,  C07D501/12

摘要： 本发明公开了一种头孢类抗生素的结晶方法，属于β内酰胺类抗生素的工业化生产工艺领域，在2～4个结晶釜中连续进行；本发明具有连续化程度高、操作简单、生产效率高、适合工业化大规模生产的优点，提高了设备利用率和产品收率，得到的头孢类抗生素成品具有理想的短棒状晶型，且晶体完整度好、粒度均匀、纯度高、流动性好、便于分离、干燥和分装。

公开(公告)号：CN110922417A

公开(公告)日：2020-03-27

申请号：CN201911078593.2

申请日：2019-11-06

申请人： 天津大学 ,  华北制药股份有限公司

发明人： 侯宝红 ,  尚泽仁 ,  张军立 ,  龚俊波 ,  段志钢 ,  吴送姑 ,  胡卫国 ,  李中华 ,  王新辉 ,  藏飞

IPC分类号： C07D501/12 ,  C07D501/18 ,  C07C227/40 ,  C07C229/36 ,  C12P13/04 ,  C12P35/02

摘要： 本发明公开一种头孢氨苄结晶母液回收方法，15-40℃搅拌下，碱性调节剂加入到头孢氨苄结晶母液中，保持pH值7-8，加入裂解酶进行头孢氨苄裂解反应，固液分离，将酸性调节剂加入到清液中，调pH值至6-7，并降温至5-10℃，使苯甘氨酸沉淀析出，固液分离，将酸性调节剂加入到清液中，调pH值至3-4并升温至20-40℃，获得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸结晶产品。本发明通过冷却结晶，将裂解液中的苯甘氨酸优先结晶分离，其纯度>99％，收率5％左右，得到的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸纯度>99％，回收率90％以上。本发明未引入水和VOC物质，对环境无污染，实现了结晶母液的清洁化回收，分离回收效率高。

公开(公告)号：CN110922417B

公开(公告)日：2022-03-15

申请号：CN201911078593.2

申请日：2019-11-06

申请人： 天津大学 ,  华北制药股份有限公司

发明人： 侯宝红 ,  尚泽仁 ,  张军立 ,  龚俊波 ,  段志钢 ,  吴送姑 ,  胡卫国 ,  李中华 ,  王新辉 ,  藏飞

IPC分类号： C07D501/12 ,  C07D501/18 ,  C07C227/40 ,  C07C229/36 ,  C12P13/04 ,  C12P35/02

摘要： 本发明公开一种头孢氨苄结晶母液回收方法，15‑40℃搅拌下，碱性调节剂加入到头孢氨苄结晶母液中，保持pH值7‑8，加入裂解酶进行头孢氨苄裂解反应，固液分离，将酸性调节剂加入到清液中，调pH值至6‑7，并降温至5‑10℃，使苯甘氨酸沉淀析出，固液分离，将酸性调节剂加入到清液中，调pH值至3‑4并升温至20‑40℃，获得7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸结晶产品。本发明通过冷却结晶，将裂解液中的苯甘氨酸优先结晶分离，其纯度>99％，收率5％左右，得到的7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸纯度>99％，回收率90％以上。本发明未引入水和VOC物质，对环境无污染，实现了结晶母液的清洁化回收，分离回收效率高。

公开(公告)号：CN108088929B

公开(公告)日：2020-05-29

申请号：CN201711373013.3

申请日：2017-12-19

申请人： 天津大学 ,  华北制药股份有限公司

发明人： 张军立 ,  段志钢 ,  李珠 ,  刘倩 ,  王新辉 ,  穆军明 ,  崔克娇 ,  马金玉 ,  李金素 ,  张致一 ,  薛同山 ,  赵庆年 ,  付成名 ,  段素英 ,  赵彬 ,  臧飞 ,  宋斌 ,  师书迪 ,  杨婷 ,  程璐英 ,  李小瑞

IPC分类号： G01N30/02 ,  G01N30/74

摘要： 本发明提供了一种左旋苯甘氨酸乙基邓钾盐的分析方法，采用高效液相色谱法测定左旋苯甘氨酸乙基邓钾盐被测样品中左旋苯甘氨酸、左旋苯甘氨酸乙基邓钾盐的含量，采用C18色谱柱，以乙腈与异丙醇、乙腈与四氢呋喃或乙腈与二氧六环的混合溶液为流动相，通过制备对照品溶液、被测样品溶液，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，在合适的色谱条件下，分别精密量取被测样品溶液和对照品溶液注入液相色谱仪；记录被测样品和对照品的色谱图，按外标法以峰面积计算，即得被测样品中左旋苯甘氨酸和左旋苯甘氨酸乙基邓钾盐的含量。本发明操作过程简单方便，精确度高，稳定性好，可有效避免杂质对测定结果的影响。

公开(公告)号：CN105274177B

公开(公告)日：2019-04-12

申请号：CN201510397354.9

申请日：2015-07-08

申请人： 华北制药股份有限公司

发明人： 段志钢 ,  王明波 ,  张军立 ,  臧飞 ,  刘倩 ,  张锁庆 ,  王新辉 ,  穆军明 ,  段素英 ,  米建伟 ,  贾玉捷 ,  杨丹 ,  郑宝丽 ,  门红乐 ,  刘雪飞 ,  吴士军 ,  李雪元 ,  王朝卿 ,  刘海席 ,  王景欣 ,  柳世萍

IPC分类号： C12P35/04 ,  C07D501/22 ,  A61K31/545 ,  A61K9/48 ,  A61P31/04

摘要： 本发明公开了一种头孢氨苄原料的制备方法，包括以下步骤：(1)将左旋苯甘氨酸酯类衍生物缓慢加入到7‑ADCA水溶液中，加入固定化青霉素酰化酶反应；(2)调节反应液黏度，用青霉素酰化酶分离器分离出酶，将头孢氨苄混悬液进行离心过滤得到头孢氨苄粗粉和滤液；(3)将滤液洗涤酶，分离出酶，将头孢氨苄混悬液离心过滤得到头孢氨苄粗粉和滤液，合并头孢氨苄粗粉；(4)重复步骤(3)，至流出料液澄清；(5)混合全部头孢氨苄粗粉和滤液，用硫酸调pH，0.45μm滤膜过滤得料液，将料液温度升高，用氨水调节料液pH，然后养晶、过滤、水洗涤、丙酮洗涤，最后干燥，得终产物头孢氨苄产品。本发明头孢氨苄制备方法使头孢氨苄与酶分离容易。

公开(公告)号：CN107827911A

公开(公告)日：2018-03-23

申请号：CN201711159772.X

申请日：2017-11-20

申请人： 华北制药股份有限公司

发明人： 米振瑞 ,  段志钢 ,  王平 ,  崔克娇 ,  刘明儒 ,  仝雪霞 ,  王新辉 ,  闫峰 ,  付成名 ,  冯立峰 ,  王佳玉 ,  张军立

IPC分类号： C07D501/22 ,  C07D501/12

摘要： 本发明提供了一种7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体及其制备方法，所述7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体的元素含量为C:56.00%、N:7.70%、O:21.96%、H:5.58%、S:8.76%。其制备方法包括以下步骤：（a）将7-苯乙酰氨基头孢烷酸溶解于甲醇或甲醇溶液中；（b）将上述含有7-苯乙酰氨基头孢烷酸和甲醇的溶液降温，使7-苯乙酰氨基头孢烷酸及甲醇逐步达到饱和或过饱和状态，析出晶体，将晶体进行分离、干燥后即得7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体。本发明所提供的复合晶体纯度好、含量高，高压液相色谱纯度≥99.6%；用于合成头孢类药物时其相关杂质明显降低。