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公开(公告)号：CN118834271A
公开(公告)日：2024-10-25
申请号：CN202411081214.6
申请日：2024-08-08
申请人： 兰州大学
摘要： 本发明提供了一类3位含芳香结构氨基酸的新型阿片类多靶点环六肽分子，即以多靶点环六肽分子Tyr‑cyclo2,5[D‑Lys‑Gly‑Phe‑Asp]‑D‑Pro‑NH2为模板，将其Gly3替换为具有芳香结构的氨基酸，可以获得一系列具有不同μ‑、κ‑和δ‑阿片受体功能活性的多靶点环六肽分子。其中，p‑F‑Phe3替换修饰的化合物7具有μ‑和κ‑阿片受体双靶点激动活性和δ‑阿片受体拮抗活性，可以产生强效、持久的镇痛作用，并且无镇痛耐受、成瘾和呼吸抑制的副作用，在制备高效、低副作用的镇痛药物方面具有较好的应用价值。
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公开(公告)号：CN111087474A
公开(公告)日：2020-05-01
申请号：CN201911323745.0
申请日：2019-12-20
申请人： 兰州大学
摘要： 本发明公开了一种基于大麻肽(r)VD-Hpα和神经肽FF的嵌合肽及其制备方法与应用，即基于(r)VD-Hpα的N末端序列与神经肽FF的C末端序列构建而成的全新嵌合肽VF-11和VF-13。与现有技术相比，本发明具有如下优势：(1)与已报道的(r)VD-Hpα及(m)VD-Hpα相比，VF-11和VF-13在体内的镇痛活性有所加强，产生了比母体分子更有效的镇痛效果。(2)VF-11和VF-13解决了经典大麻类激动剂以及母体分子存在的镇痛耐受的问题，产生了无耐受形式的镇痛效果，可用于急性痛和病理性疼痛的治疗。
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公开(公告)号：CN111087474B
公开(公告)日：2021-07-27
申请号：CN201911323745.0
申请日：2019-12-20
申请人： 兰州大学
IPC分类号： C07K19/00 , C07K1/36 , C07K1/16 , C07K1/34 , C07K1/04 , C07K1/06 , A61K38/08 , A61K38/10 , A61P29/00
摘要： 本发明公开了一种基于大麻肽(r)VD‑Hpα和神经肽FF的嵌合肽及其制备方法与应用，即基于(r)VD‑Hpα的N末端序列与神经肽FF的C末端序列构建而成的全新嵌合肽VF‑11和VF‑13。与现有技术相比，本发明具有如下优势：(1)与已报道的(r)VD‑Hpα及(m)VD‑Hpα相比，VF‑11和VF‑13在体内的镇痛活性有所加强，产生了比母体分子更有效的镇痛效果。(2)VF‑11和VF‑13解决了经典大麻类激动剂以及母体分子存在的镇痛耐受的问题，产生了无耐受形式的镇痛效果，可用于急性痛和病理性疼痛的治疗。
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公开(公告)号：CN118638178A
公开(公告)日：2024-09-13
申请号：CN202410913030.5
申请日：2024-07-09
申请人： 兰州大学
摘要： 本发明提供了一种基于κ‑阿片和σ1受体系统的新型肽类多靶点配体分子，该配体是以κ‑阿片受体激动剂CR845和σ1受体拮抗剂S1RA作为化学模板分子，通过共用药效团，获得的基于κ‑阿片/σ1受体系统的多靶点配体。动物体内药理学鉴定表明，本发明的多靶点肽类配体在多种临床前疼痛模型中均可产生镇痛作用，与模板分子CR845相比，其镇静和抑郁的kappa样副作用均有所减弱，且无镇痛耐受的副作用。因此，本发明提供的基于κ‑阿片和/σ1受体系统的多靶点配体具备低副作用的镇痛新药开发价值。
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公开(公告)号：CN118047840A
公开(公告)日：2024-05-17
申请号：CN202410386386.8
申请日：2024-04-01
申请人： 兰州大学
摘要： 本发明设计了一类阿片受体线性肽和三氮唑环化肽，即以内源性阿片肽通用的序列结构Tyr‑Xaa1‑Gly‑NMe‑Phe‑Xaa2‑NH2作为化学模板分子，在2位和5位分别引入L/D‑Lys(N3)和L/D‑Pra这两类氨基酸设计合成8个线性类似物，并利用叠氮‑炔环加成反应设计合成线性类似物对应的8个三氮唑环化类似物。体内活性研究表明，皮下注射类似物可以产生高效、持久的镇痛活性，并且无镇痛耐受、呼吸抑制和成瘾的副作用。因此，该类新型的阿片肽类化合物在制备高效、低副作用的镇痛药物方面具有较好的应用价值。
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公开(公告)号：CN109021117B
公开(公告)日：2020-05-08
申请号：CN201810950987.1
申请日：2018-08-20
申请人： 兰州大学
摘要： 本发明涉及一类阿片和神经肽FF受体多靶点分子BN‑9的类似物及其制备方法与应用，即在BN‑9的氨基酸序列中引入含有巯基侧链的半胱氨酸(Cys)或D‑型半胱氨酸(D‑Cys)，体外功能实验结果显示这四个全新的BN‑9类似物均具有阿片和神经肽FF受体的多靶点激动活性，部分类似物的中枢和外周镇痛药效和作用时间均有所提高，并且都能介导无耐受镇痛作用。因此，该类全新的BN‑9类似物可用于制备镇痛药物。
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公开(公告)号：CN109021117A
公开(公告)日：2018-12-18
申请号：CN201810950987.1
申请日：2018-08-20
申请人： 兰州大学
摘要： 本发明涉及一类阿片和神经肽FF受体多靶点分子BN‑9的类似物及其制备方法与应用，即在BN‑9的氨基酸序列中引入含有巯基侧链的半胱氨酸(Cys)或D‑型半胱氨酸(D‑Cys)，体外功能实验结果显示这四个全新的BN‑9类似物均具有阿片和神经肽FF受体的多靶点激动活性，部分类似物的中枢和外周镇痛药效和作用时间均有所提高，并且都能介导无耐受镇痛作用。因此，该类全新的BN‑9类似物可用于制备镇痛药物。
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公开(公告)号：CN108976287A
公开(公告)日：2018-12-11
申请号：CN201810932993.4
申请日：2018-08-15
申请人： 兰州大学
摘要： 本发明一类阿片和神经肽FF受体多靶点分子BN-9的二硫键环化类似物，即以BN-9为化学模板引入侧链含巯基结构的氨基酸残基进行多位点替换修饰，并通过环化修饰而获得一系列二硫键环化类似物。本发明还公开了上述阿片和神经肽FF受体多靶点分子BN-9的二硫键环化类似物的制备方法与应用。这些类似物可同时激活阿片和神经肽FF受体，并且介导高效、无耐受镇痛作用，该类BN-9的环化类似物的半衰期、血脑屏障穿透能力以及体内镇痛时间相对母体均有大幅的提高。因此，该类BN-9二硫键环化类似物可用于制备镇痛药物。
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公开(公告)号：CN118878637A
公开(公告)日：2024-11-01
申请号：CN202411081092.0
申请日：2024-08-08
申请人： 兰州大学
IPC分类号： C07K7/56 , C07K1/04 , C07K1/06 , C07K1/08 , A61K38/12 , A61P17/04 , A61P25/24 , A61P25/30 , A61P39/02 , A61P25/04 , A61P1/00
摘要： 本发明提供了新型阿片类环六肽类似物及其制备方法和用途，具体是以多靶点环六肽分子Tyr‑cyclo2,5[D‑Lys‑Gly‑Phe‑Asp]‑D‑Pro‑NH2为模板，将其3位Gly替换为Cha、p‑NO2‑Phe和p‑Br‑Phe。体外细胞实验和体内动物实验结果表明本发明的化合物是高选择性μ‑阿片受体拮抗剂，该类μ‑阿片受体拮抗剂可作为药理学工具或化学探针用于μ‑阿片受体的功能鉴定，并且在新药制备中具有较好的应用前景，可用于治疗瘙痒、抑郁，以及阿片类药物所引起的成瘾性戒断、复吸、肠功能障碍、中毒和镇痛耐受等不良反应。
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公开(公告)号：CN118515729A
公开(公告)日：2024-08-20
申请号：CN202410594259.7
申请日：2024-05-14
申请人： 兰州大学
摘要： 本发明设计了一类新型阿片类嵌合肽及其类似物，即以Kappa阿片受体肽类激动剂CR845和[des‑Arg7]Dyn A(1‑11)‑NH2为化学模板分子，基于阿片肽的“信使域‑地址域”理论，用CR845的N末端四肽结构(D‑Phe‑D‑Phe‑D‑Leu‑D‑Lys)与[des‑Arg7]Dyn A(1‑11)‑NH2的C末端“地址域”(Ile‑Arg‑Pro‑Lys)进行嵌合肽设计，获得化合物1。进一步对化合物1的5、6和7位氨基酸进行氨基酸或短肽替换修饰，可以获得一系列具有Kappa阿片受体激动活性的全新嵌合肽类分子。本发明具有如下优势：(1)优势化合物在体内的镇痛和止痒活性与CR845相当，且皮下镇痛作用时长与CR845相当，均为6小时；(2)优势化合物在皮下注射最高镇痛剂量时无明显抑郁样副作用。因此，该嵌合肽及其类似物在研发高效、低副作用的镇痛/止痒新药方面具有较高的应用价值。
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