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公开(公告)号：CN112574285B
公开(公告)日：2023-05-16
申请号：CN201910933233.X
申请日：2019-09-29
申请人： 深圳翰宇药业股份有限公司 , 翰宇药业(武汉)有限公司
摘要： 本发明公开了一种含一对二硫键的多肽药物的固液相合成方法，包括以下步骤：1)采用Serb Resin树脂制备氨基酸树脂Fmoc‑AA‑NH2‑Serb Resin，然后采用特定的弱酸敏感的保护基Fmoc氨基酸，合成肽树脂；2)树脂裂解，同时形成二硫键；3)沉淀得到粗肽。本发明的合成方法可以避免使用高浓度的TFA裂解，同时可以实现侧链保护基脱保护、树脂裂解、成环在同一条件下完成；采用0.5～1.5％碘‑DCM溶液在裂解后期添加的策略，能够在裂解的同时完成氧化，极大的简化工艺，同时避免了二次制备；反应毕浓缩1/2再进行乙醚沉淀，即可得到纯度较高的粗肽，且杂质和主峰分离度较好，便于制备纯化；该工艺操作简单，操作步骤大大简化，工期缩短，后处理方便。
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公开(公告)号：CN111269309B
公开(公告)日：2022-03-08
申请号：CN201811473970.8
申请日：2018-12-04
申请人： 翰宇药业(武汉)有限公司 , 深圳翰宇药业股份有限公司
IPC分类号： C07K14/605 , C07K1/16
摘要： 本发明涉及一种GLP‑1类似多肽的纯化方法，所述纯化方法采用超临界色谱法；其特征在于，以丁基键合硅胶为固定相的色谱柱，流动相中A1相为二氧化碳；B相为有机溶剂；所述有机溶剂选自甲醇、乙腈或其混合物；所述柱温度为30‑40℃，并一定洗脱压力下的线性洗脱；洗脱压力为自柱温度×0.25的柱压力至柱温度×0.3的柱压力的线性洗脱，其中柱压力单位为MPa。本发明的方法制备环保，且效率高，纯度高，收率高。
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公开(公告)号：CN113024658B
公开(公告)日：2022-10-21
申请号：CN201911358164.0
申请日：2019-12-25
申请人： 翰宇药业(武汉)有限公司 , 深圳翰宇药业股份有限公司
IPC分类号： C07K14/605 , C07K1/20
摘要： 本发明公开了一种纯化利拉鲁肽的方法，包括以下步骤：将粗肽溶解并过滤，然后用反相HPLC进行纯化，纯化的过程中，先用流动相为低pH值的缓冲盐A1和B冲洗，严格控制此时的制备柱温和流动相的温度，梯度洗脱一定时间后，保持样品在制备柱上不被洗脱；而后更换流动相为高pH值的A2和B冲洗，同时改变制备柱温和梯度，并严格控制此时的制备柱温和流动相的温度，以B梯度洗脱，收集合格的馏分；将收集的合格馏分进行脱盐，浓缩后冻干。本发明能够一步纯化达到最大除杂效果，只用一步纯化即可以收集到合格的样品，提高产品的质量和收率，同时能够减少废液，绿色环保，有利于工业化生产。
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公开(公告)号：CN112574285A
公开(公告)日：2021-03-30
申请号：CN201910933233.X
申请日：2019-09-29
申请人： 深圳翰宇药业股份有限公司 , 翰宇药业(武汉)有限公司
摘要： 本发明公开了一种含一对二硫键的多肽药物的固液相合成方法，包括以下步骤：1)采用Serb Resin树脂制备氨基酸树脂Fmoc‑AA‑NH2‑Serb Resin，然后采用特定的弱酸敏感的保护基Fmoc氨基酸，合成肽树脂；2)树脂裂解，同时形成二硫键；3)沉淀得到粗肽。本发明的合成方法可以避免使用高浓度的TFA裂解，同时可以实现侧链保护基脱保护、树脂裂解、成环在同一条件下完成；采用0.5～1.5％碘‑DCM溶液在裂解后期添加的策略，能够在裂解的同时完成氧化，极大的简化工艺，同时避免了二次制备；反应毕浓缩1/2再进行乙醚沉淀，即可得到纯度较高的粗肽，且杂质和主峰分离度较好，便于制备纯化；该工艺操作简单，操作步骤大大简化，工期缩短，后处理方便。
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公开(公告)号：CN112500450A
公开(公告)日：2021-03-16
申请号：CN201910870419.5
申请日：2019-09-16
申请人： 翰宇药业(武汉)有限公司 , 深圳翰宇药业股份有限公司
摘要： 本发明公开了一种奥曲肽的合成方法，包括以下步骤：1)选择2‑CTC树脂为合成起点，制备Fmoc‑Thr(tBu)‑OL‑2CTC树脂；2)按照Fmoc/tBu策略依次偶联正交保护的胱氨酸、Fmoc‑Thr(tBu)‑OH、Fmoc‑Lys(Boc)‑OH、Fmoc‑D‑Trp(Boc)‑OH和Fmoc‑Phe‑OH，然后用pd(pph3)4和苯硅烷脱去胱氨酸正交保护的Alloc保护基后偶联Boc‑D‑Phe‑OH，然后进行分子内酰胺反应成环；3)裂解液切落肽片段，获得奥曲肽粗肽。本发明提供了一条避免氧化反应成环的固相合成方法，从而避免了现有方法带来的诸多问题，且本发明方法具有操作简单、工艺简化、环境友好等诸多优点。
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公开(公告)号：CN113045640B
公开(公告)日：2023-03-24
申请号：CN201911381573.2
申请日：2019-12-27
申请人： 翰宇药业(武汉)有限公司 , 深圳翰宇药业股份有限公司
IPC分类号： C07K14/605 , C07K1/20 , C07K1/18
摘要： 本发明公开了一种GLP‑1类似物的纯化方法，包括以下步骤：1)采用阴离子交换对GLP‑1类似物进行纯化；2)采用反相色谱对1)所得纯化物质进行纯化。第一步纯化时，采用的是更为环保、溶剂成本更低、载量更大的阴离子交换纯化技术，实现了对目标物富集的同时，与反相色谱技术形成了互补，去除了反相纯化时难除的氨基酸缺失杂质，同时降低了成本和环保压力；第二步纯化时，再采用高分辨率的反相纯化技术，去除阴离子交换纯化无法除去的异构体杂质和副反应杂质等，最终得到纯度≥99.0％、单杂≤0.15％的GLP‑1类似物。
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公开(公告)号：CN113049690B
公开(公告)日：2022-07-22
申请号：CN201911380280.2
申请日：2019-12-27
申请人： 翰宇药业(武汉)有限公司 , 深圳翰宇药业股份有限公司
摘要： 本发明属于药物化学技术领域，公开了一种多肽脱盐的方法。本发明多肽脱盐的方法将多肽样品上样至制备柱，以流动相A1和B冲洗，再以流动相A2和B冲洗，最后以A2和B进行梯度洗脱，收集样品，减压旋蒸，冻干后得脱盐精肽。与现有技术相比，本发明所述多肽脱盐的方法，能够在以烷基键合的硅胶填料为固定相的反相‑高效制备色谱系统上进行转盐，解决脱盐时样品难以被洗脱的问题，无需额外增加设备和物料，在转盐的同时能够进一步除去杂质，提高样品纯度，减少转盐后样品体积并增加样品浓度，整个过程操作简单，生产周期短，有利于大规模工业化生产。
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公开(公告)号：CN111269309A
公开(公告)日：2020-06-12
申请号：CN201811473970.8
申请日：2018-12-04
申请人： 翰宇药业(武汉)有限公司 , 深圳翰宇药业股份有限公司
IPC分类号： C07K14/605 , C07K1/16
摘要： 本发明涉及一种GLP-1类似多肽的纯化方法，所述纯化方法采用超临界色谱法；其特征在于，以丁基键合硅胶为固定相的色谱柱，流动相中A1相为二氧化碳；B相为有机溶剂；所述有机溶剂选自甲醇、乙腈或其混合物；所述柱温度为30-40℃，并一定洗脱压力下的线性洗脱；洗脱压力为自柱温度×0.25的柱压力至柱温度×0.3的柱压力的线性洗脱，其中柱压力单位为MPa。本发明的方法制备环保，且效率高，纯度高，收率高。
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公开(公告)号：CN113049690A
公开(公告)日：2021-06-29
申请号：CN201911380280.2
申请日：2019-12-27
申请人： 翰宇药业(武汉)有限公司 , 深圳翰宇药业股份有限公司
摘要： 本发明属于药物化学技术领域，公开了一种多肽脱盐的方法。本发明多肽脱盐的方法将多肽样品上样至制备柱，以流动相A1和B冲洗，再以流动相A2和B冲洗，最后以A2和B进行梯度洗脱，收集样品，减压旋蒸，冻干后得脱盐精肽。与现有技术相比，本发明所述多肽脱盐的方法，能够在以烷基键合的硅胶填料为固定相的反相‑高效制备色谱系统上进行转盐，解决脱盐时样品难以被洗脱的问题，无需额外增加设备和物料，在转盐的同时能够进一步除去杂质，提高样品纯度，减少转盐后样品体积并增加样品浓度，整个过程操作简单，生产周期短，有利于大规模工业化生产。
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公开(公告)号：CN113121675B
公开(公告)日：2023-03-31
申请号：CN201911409945.8
申请日：2019-12-31
申请人： 翰宇药业(武汉)有限公司 , 深圳翰宇药业股份有限公司
IPC分类号： C07K14/605 , C07K1/34
摘要： 本发明公开了一种GLP‑1类似物的转盐方法，包括以下步骤：1)样品制备：制备GLP‑1类似物的纯化馏分；2)样品稀释：用去离子水对上述纯化馏分进行稀释；3)样品浓缩：用超滤膜进行浓缩；4)样品转盐：用3)中的超滤膜进行转盐。本发明采用超滤技术进行转盐，比反相转盐的回收率更高；用超滤技术进行转盐，所得样品溶液无需经过减压浓缩即可进行冻干，工艺简单，整体效率更高；用超滤技术进行转盐，不必使用有机溶剂，不产生有机废液，成本下降的同时，也更为环保。
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