公开(公告)号：CN108069846B

公开(公告)日：2020-11-03

申请号：CN201611012110.5

申请日：2016-11-17

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

Inventor： 杜贵 ,  郭晔堃 ,  韩强 ,  毕增 ,  钟静芬

IPC: C07C51/02 ,  C07C51/42 ,  C07C51/41 ,  C07C62/06 ,  C07C209/00 ,  C07C211/27

Abstract: 本发明公开了一种顺‑1‑羟基‑[1,1'‑双(环己基)]‑2‑甲酸的拆分方法及中间体。通过采用S‑(‑)‑α‑苯乙胺或R‑(+)‑α‑苯乙胺作为拆分剂对顺‑1‑羟基‑[1,1’‑双(环己基)]‑2‑甲酸进行拆分，得到了(1S,2S)‑1‑羟基‑[1,1’‑双(环己基)]‑2‑甲酸的S‑(‑)‑α‑苯乙胺盐和(1R,2R)‑1‑羟基‑[1,1’‑双(环己基)]‑2‑甲酸的R‑(+)‑α‑苯乙胺盐，规避了现有的在制备罗西维林单一异构体时的高压氢化苯环操作以及贵重金属催化。且S‑(‑)‑α‑苯乙胺和R‑(+)‑α‑苯乙胺价格低廉，工艺成本低、环境友好、适用于工业化生产。

公开(公告)号：CN109593055A

公开(公告)日：2019-04-09

申请号：CN201710938861.8

申请日：2017-09-30

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

Inventor： 张金峰 ,  郭晔堃 ,  毕增 ,  韩强 ,  钟静芬

IPC: C07D207/27 ,  C07B57/00 ,  C07C231/20 ,  C07C231/12 ,  C07C237/12 ,  C07C59/255 ,  C07C211/27 ,  C07C215/28 ,  C07C69/78 ,  C07C309/19 ,  C07C61/06

Abstract: 本发明公开了一种布瓦西坦异构体(2S，4S)的制备方法。本发明的制备方法包括如下步骤：在醇类溶剂中，化合物I与拆分剂进行如下所示的成盐反应得到如式S所示的化合物；所述的拆分剂为(+)-樟脑磺酸、D-(+)-樟脑酸、L-(-)-二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸、L-(-)-酒石酸、L-(-)-苯丙胺醇或S-(-)-苯乙胺；本发明的制备方法的原料廉价易得，反应条件温和，采用化学拆分法，避免使用色谱柱，操作简便，成本低，适合大规模生产。

公开(公告)号：CN105622576A

公开(公告)日：2016-06-01

申请号：CN201410582040.1

申请日：2014-10-27

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

Inventor： 兰标 ,  郭晔堃 ,  韩强 ,  钟静芬

IPC: C07D401/12

Abstract: 一种苯并咪唑甲酯有关物质的制备。本发明公开了一种达比加群酯有关物质制备方法及其用途。所述有关物质的结构如式3所示的化合物，可以将结构如式2所示的化合物在缩合剂存在下与甲醇反应而得到。

公开(公告)号：CN105367490A

公开(公告)日：2016-03-02

申请号：CN201410407098.2

申请日：2014-08-18

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

Inventor： 张涛 ,  韩强 ,  郭晔堃 ,  钟静芬

IPC: C07D213/89 ,  C07D401/14

Abstract: 本发明提供了一种合成托吡司他的新中间体，4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物(化合物VI)及其制备方法，由异烟肼N-氧化物IV与4-氰基吡啶V在醇碱条件下及适当溶剂中反应得到，其中：所述醇碱选自甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾；反应式如下：通过化合物VI，能够在温和、工业化易于控制的反应条件下，制备得到治疗痛风药物托吡司他。

公开(公告)号：CN105348264A

公开(公告)日：2016-02-24

申请号：CN201410407099.7

申请日：2014-08-18

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

Inventor： 张涛 ,  韩强 ,  郭晔堃 ,  钟静芬

IPC: C07D401/14

Abstract: 本发明提供了一种托吡司他I的合成方法，包括以下步骤：1)、以异烟酸甲酯II为原料，在氧化剂存在下，经氧化生成异烟酸甲酯N-氧化物III；2)、再与水合肼缩合得到异烟肼N-氧化物IV；3)、化合物IV与4-氰基吡啶V在醇碱条件下反应生成4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物VI；4)、在二甲氨基甲酰氯存在下，与氰化物反应生成2-氰基-N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)异烟肼VII；5)、所得化合物VII在酸存在下进行环合，得到托吡司他I；反应路线如下：本发明方法中，一方面总收率相对于文献收率大幅提高，另一方面，路线采用的原料简单易得且成本低廉，各步骤反应条件温和、后处理简单；非常易于工业化控制。

公开(公告)号：CN106631760B

公开(公告)日：2019-05-28

申请号：CN201510725406.0

申请日：2015-10-29

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

Inventor： 陈施伟 ,  张利 ,  杜贵 ,  郭晔堃 ,  韩强 ,  钟静芬

IPC: C07C51/29 ,  C07C62/06

Abstract: 本发明提供了罗西维林的中间体顺‑1‑羟基‑[1,1’‑双(环己烷)]‑2‑羧酸的制备工艺，包括：1)、依次将溴化钠，TEMPO加入顺‑2‑(羟甲基)‑[1,1’‑双(环己烷)]‑1‑醇(II)的有机溶剂中，再添加pH为8.6～9.5的5.2％的次氯酸钠NaClO水溶液，反应温度在‑15～0℃，反应时间为3～60分钟，氧化得到中间体醛；2)、用盐酸稀溶液调体系的pH至弱酸性；添加叔丁醇，以及30％的双氧水作为HClO消除剂；3)、添加缓冲溶液调体系的pH至4～5，再滴加亚氯酸钠NaClO2水溶液在反应温度为‑10～10℃下，反应时间为1～30小时，氧化得到中间体(I)。本发明制备工艺生产成本低、生产安全可靠、反应收率高、副产物主要为无机盐，基本没有三废产生，且产品纯度高、杂质少，非常适合工业化生产。

公开(公告)号：CN105367490B

公开(公告)日：2019-01-04

申请号：CN201410407098.2

申请日：2014-08-18

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

Inventor： 张涛 ,  韩强 ,  郭晔堃 ,  钟静芬

IPC: C07D213/89 ,  C07D401/14

Abstract: 本发明提供了一种合成托吡司他的新中间体，4‑(2‑(亚氨基(吡啶‑4‑基)甲基)肼羰基)吡啶N‑氧化物(化合物VI)及其制备方法，由异烟肼N‑氧化物IV与4‑氰基吡啶V在醇碱条件下及适当溶剂中反应得到，其中：所述醇碱选自甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾；反应式如下：通过化合物VI，能够在温和、工业化易于控制的反应条件下，制备得到治疗痛风药物托吡司他。

公开(公告)号：CN106632312A

公开(公告)日：2017-05-10

申请号：CN201510734364.7

申请日：2015-11-03

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

Inventor： 张利 ,  陈施伟 ,  方方 ,  韩强 ,  郭晔堃 ,  钟静芬

IPC: C07D471/04 ,  C07D211/86 ,  A61K31/4545 ,  A61P7/02

CPC classification number: C07D471/04 ,  A61K31/4545 ,  C07D211/86

Abstract: 本发明公开了一种阿哌沙班有关物质、中间体、制备方法及其应用。本发明提供了一种阿哌沙班有关物质I及其制备方法，包括以下步骤：有机溶剂中，甲醇钠存在的条件下，将化合物II与甲酰胺进行酰胺化反应，得到阿哌沙班有关物质I。本发明的合成方法收率较高，方便阿哌沙班制备过程中的后续质量控制研究。

公开(公告)号：CN108069865A

公开(公告)日：2018-05-25

申请号：CN201611014118.5

申请日：2016-11-17

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

Inventor： 杜贵 ,  郭晔堃 ,  韩强 ,  张金峰 ,  钟静芬

IPC: C07C213/02 ,  C07C213/10 ,  C07C215/08 ,  C07C67/28 ,  C07C69/78

Abstract: 本发明公开了一种2-二乙胺基丙醇的拆分方法及中间体。本发明使用价格低廉的L-二苯甲酰酒石酸和D-二苯甲酰酒石酸作为拆分剂可以较好地对2-二乙胺基丙醇拆分得到的(S)-2-二乙胺基丙醇和(R)-2-二乙胺基丙醇、收率高、成本低，更适用于工业化生产。

公开(公告)号：CN108069846A

公开(公告)日：2018-05-25

申请号：CN201611012110.5

申请日：2016-11-17

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

Inventor： 杜贵 ,  郭晔堃 ,  韩强 ,  毕增 ,  钟静芬

IPC: C07C51/02 ,  C07C51/42 ,  C07C51/41 ,  C07C62/06 ,  C07C209/00 ,  C07C211/27

Abstract: 本发明公开了一种顺-1-羟基-[1,1'-双(环己基)]-2-甲酸的拆分方法及中间体。通过采用S-(-)-α-苯乙胺或R-(+)-α-苯乙胺作为拆分剂对顺-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸进行拆分，得到了(1S,2S)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的S-(-)-α-苯乙胺盐和(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己基)]-2-甲酸的R-(+)-α-苯乙胺盐，规避了现有的在制备罗西维林单一异构体时的高压氢化苯环操作以及贵重金属催化。且S-(-)-α-苯乙胺和R-(+)-α-苯乙胺价格低廉，工艺成本低、环境友好、适用于工业化生产。