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公开(公告)号：CN112630346B
公开(公告)日：2022-11-01
申请号：CN202011485812.1
申请日：2020-12-16
申请人： 河北合佳医药科技集团股份有限公司
摘要： 本发明公开了一种伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法，步骤一、内标溶液的配置；二、对照品储备液的配置；三、对照品溶液的配置；四、供试品溶液的配置；五、记录对照品色谱图；六、记录供试品色谱图；七、计算公式；八、色谱条件：柱温：程序升温；柱流量：梯度流量；进样口温度190‑260℃：分流比15‑50:1；载气为氮气；检测器温度240‑290℃。本发明提供一种伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法，建立气相色谱法对伊布替尼中残留的有机溶剂进行定量分析，操作快速简便、灵敏度高、重复性好、结果准确，能够定量检测出二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、三乙胺、(S)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶的有机溶剂，用于伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法。
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公开(公告)号：CN112557571B
公开(公告)日：2022-11-01
申请号：CN202011583401.6
申请日：2020-12-28
申请人： 河北合佳医药科技集团股份有限公司
IPC分类号： G01N30/88
摘要： 本发明公开了一种伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，包括以下步骤：一、内标溶液的配制，二、对照品储备液的配制，三、对照品溶液的配制，四、供试品溶液的配制，五、移取对照品溶液、供试品溶液各5.0mL置于顶空瓶中，进样，记录色谱图，六、以内标法计算供试品中丙烯酰氯的残留量。本发明针对现有技术的不足，提供一种毒性低、操作简单，专属性强、准确度与灵敏度高的顶空进样气相色谱检测方法，适用于伊布替尼原料药中丙烯酰氯的定量检测。
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公开(公告)号：CN112028806B
公开(公告)日：2022-09-30
申请号：CN202010865320.9
申请日：2020-08-25
申请人： 河北合佳医药科技集团股份有限公司
IPC分类号： C07D207/16
摘要： 本发明公开了维格列汀中间体的合成方法，属于有机合成技术领域。以L‑脯氨酰胺为起始原料，在季铵盐催化剂和碳酸钾存在下，与二碳酸二叔丁酯反应，得到N‑Boc‑L‑脯氨酸酰胺，再于纯DMF体系中，与氰脲酰氯脱水氰化，加入酸式碳酸盐和无水硫酸盐，除净溶剂，洗涤后加入对甲基苯磺酸脱保护成盐结晶，得(S)‑吡咯烷‑2‑甲腈对甲苯磺酸盐，最后与进行氯乙酰化反应，通过弱极性溶剂结晶获得(s)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2‑甲腈。本发明方法减少了杂质的产生，避免了后续结晶过程处理杂质导致产品收率损失，收率高达80.6％；纯度高达99.7％，整体工艺反应条件温和，过程物料稳定，适于工业化放大。
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公开(公告)号：CN114105903A
公开(公告)日：2022-03-01
申请号：CN202111546045.5
申请日：2021-12-16
申请人： 河北合佳医药科技集团股份有限公司
IPC分类号： C07D277/593
摘要： 本发明公开了一种高纯度去甲基氨噻肟酸乙酯的制备方法，属于医药合成领域；所述制备方法包括肟化反应、氯化反应和环合反应得到去甲基氨噻肟酸乙酯粗品，然后进行精制得到医药中间体去甲基氨噻肟酸乙酯纯品。该制备方法操作简单，绿色环保易于实现，便于生产，环合过程采用直接在有机相中析出去甲基氨噻肟酸乙酯盐酸盐的方式，极大改善产品颜色和纯度，可制备出纯白色产品，纯度高达99.5％以上，总反应摩尔收率达到70％以上，氯化反应采用三聚氯氰相比于卤素可大大减少对环境污染，有利于工业化的实现。
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公开(公告)号：CN109503418B
公开(公告)日：2021-06-08
申请号：CN201811509710.1
申请日：2018-12-11
申请人： 河北合佳医药科技集团股份有限公司
IPC分类号： C07C241/02 , C07C243/14
摘要： 本发明公开了一种甲基肼的制备工艺，属于有机合成技术领域。包括以下步骤：(1)反应釜中加入一盐酸肼和甲醇，再加入水和催化剂，然后升温进行甲基化反应，得到甲基肼盐酸盐；(2)反应后的料液直接降温分离固体催化剂和未反应的盐酸肼，滤液经脱醇、游离、精馏等过程，得到甲基肼。发明工艺具有反应选择性好，反应压力低，催化剂可完全套用，安全、清洁、环保等优点。
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公开(公告)号：CN112557571A
公开(公告)日：2021-03-26
申请号：CN202011583401.6
申请日：2020-12-28
申请人： 河北合佳医药科技集团股份有限公司
IPC分类号： G01N30/88
摘要： 本发明公开了一种伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，包括以下步骤：一、内标溶液的配制，二、对照品储备液的配制，三、对照品溶液的配制，四、供试品溶液的配制，五、移取对照品溶液、供试品溶液各5.0mL置于顶空瓶中，进样，记录色谱图，六、以内标法计算供试品中丙烯酰氯的残留量。本发明针对现有技术的不足，提供一种毒性低、操作简单，专属性强、准确度与灵敏度高的顶空进样气相色谱检测方法，适用于伊布替尼原料药中丙烯酰氯的定量检测。
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公开(公告)号：CN112457271A
公开(公告)日：2021-03-09
申请号：CN202011293684.0
申请日：2020-11-18
申请人： 河北合佳医药科技集团股份有限公司
IPC分类号： C07D277/593 , B01J4/02 , B01J19/00
摘要： 本发明公开了一种氨噻肟酸中间体的连续流合成方法，属于有机合成技术领域。包括以下步骤：(1)将2‑甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯通过连续流微反应器的物料通道A、磺酰氯通过物料通道B、催化剂和引发剂通过物料通道C分别经过计量泵P1、P2和P3流入预设温度的反应通道中进行混合反应，反应结束后反应液由出料口流出；(2)反应液流出后滴加至硫脲水溶液中，控制pH进行反应，反应结束后调节pH至中性，降温、过滤、洗涤、烘干得到氨噻肟酸乙酯。本发明使用连续流微反应器，实现了连续反应，过程稳定容易控制，反应毒性小，收率可到92.94％，产物纯度可达99.55％。
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公开(公告)号：CN108285436B
公开(公告)日：2020-10-16
申请号：CN201810217397.8
申请日：2018-03-16
申请人： 河北合佳医药科技集团股份有限公司
IPC分类号： C07D277/74
摘要： 本发明公开了一种AE‑活性酯的制备工艺，该工艺是以氨噻肟酸为起始原料，先用HCl的有机溶剂溶液保护氨基，再在DMF存在下和酰氯化试剂反应制备为氨噻肟酸酰氯盐酸盐，不经结晶，在一定温度下减压蒸馏除去过量酰氯化试剂后，加入二氯甲烷和乙腈的混合液溶解，再直接加入2‑巯基苯并噻唑和缚酸剂的混合液，制备AE‑活性酯。本工艺具有基团利用率高，副产物少，清洁环保，产品质量好等优点。
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公开(公告)号：CN111099975A
公开(公告)日：2020-05-05
申请号：CN201911337870.7
申请日：2019-12-23
申请人： 河北合佳医药科技集团股份有限公司
摘要： 本发明公开了一种5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法，属于医药合成技术领域。包括以下步骤：(1)5-溴-2-氯苯甲酸在无溶剂、DMF催化下与氯化亚砜直接回流反应，反应完成后蒸除过量氯化亚砜制得5-溴-2-氯苯甲酰氯；(2)将步骤(1)所得物料加入二氯甲烷溶解后，直接加入硅胶负载的三氯化铝，在真空条件下与苯乙醚反应，反应完成后，过滤，滤液依次用5％碳酸氢钠溶液和水洗涤后，蒸除溶剂，之后采用乙醇和水的混合溶剂重结晶，得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮。本发明方法酸性溶剂产生量小、难处理废水少，产品纯度和收率高，无副产物产生，绿色环保，操作简单，适于工业化生产和推广。
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公开(公告)号：CN111024847A
公开(公告)日：2020-04-17
申请号：CN201911350498.3
申请日：2019-12-24
申请人： 河北合佳医药科技集团股份有限公司
摘要： 本发明公开了一种柱前衍生化法测定AE-活性酯纯度的方法，属于药物分析技术领域。包括以下步骤：(1)取AE-活性酯，加入硼氢化钠溶液中摇匀；(2)取步骤(1)制备的溶液1ml置于100ml容量瓶中，在30℃水浴中保持1小时后取出放至室温，用溶剂稀释至刻度，作为供试品溶液；(3)色谱条件为：C18 150mm×4.6mm×5.0μm，检测波长为254nm，流速为1ml·min-1，流动相为水-乙腈；取供试品溶液，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，以峰面积归一化法计算纯度。本发明方法采用柱前衍生化法测定AE-活性酯纯度，避免了直接测定时发生水解，衍生试剂为硼氢化钠的甲醇溶液，方法简单易行，准确度高。
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