公开(公告)号：CN102311376B

公开(公告)日：2013-01-02

申请号：CN201010211230.4

申请日：2010-06-29

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 贺新恒 ,  刘怀林 ,  蒋涛

IPC: C07D207/34

Abstract: 本发明提供了一种阿托伐他汀钙制备工艺，其特征是在制备缩合物(4R-cis)-1，1-二甲基乙基-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯时分两步：第一步，在正庚烷、四氢呋喃、甲苯组成的混合溶剂中先加入(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（简称ATS-9）与特戊酸反应；第二步，再加入4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺（简称M-4），升温反应。本发明可使中间体缩合物的收率大大提高，更有利于工业化生产。

公开(公告)号：CN102351794A

公开(公告)日：2012-02-15

申请号：CN201110214020.5

申请日：2011-07-28

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 贺新恒 ,  蒋涛 ,  徐英

IPC: C07D231/26

Abstract: 本发明涉及一种精制回收工艺，具体涉及一种异丙基安替比林回收品的精制回收工艺，其特征在于将异丙基安替比林回收品加酸溶解，异丙基安替比林回收品与酸的摩尔比是1∶1.0～1.5，经静置分层，取上层水溶液，再脱色，过滤，滤液经降温，中和，再降温析晶，过滤，干燥。本发明的优点在于对异丙基安替比林回收品进行精制回收后，产品外观为类白色，熔点在101～102.5℃，含量高，能够达到异丙基安替比林的质量标准。

公开(公告)号：CN102311376A

公开(公告)日：2012-01-11

申请号：CN201010211230.4

申请日：2010-06-29

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 贺新恒 ,  刘怀林 ,  蒋涛

IPC: C07D207/34

Abstract: 本发明提供了一种阿托伐他汀钙制备工艺，其特征是在制备缩合物(4R-cis)-1，1-二甲基乙基-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯时分两步：第一步，在正庚烷、四氢呋喃、甲苯组成的混合溶剂中先加入(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（简称ATS-9）与特戊酸反应；第二步，再加入4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺（简称M-4），升温反应。本发明可使中间体缩合物的收率大大提高，更有利于工业化生产。

公开(公告)号：CN1311185A

公开(公告)日：2001-09-05

申请号：CN00110922.7

申请日：2000-03-03

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 贺新恒 ,  刘迅 ,  刘吉刚 ,  蒋涛

IPC: C07D213/73

Abstract: 本发明提供了一种制备4－氨基吡啶及衍生物的新工艺,用乙醇作溶媒,Raney Ni作催化剂,氢气作还原剂,在一定压力下进行催化氢化反应。该工艺在中性条件下进行,催化剂为固体,反应结束后,很容易从反应液中分离出来,乙醇也很容易回收且可套用,反应比较彻底,收率可达80%以上。另外,本发明大大降低了生产成本低,无“三废”,反应条件易于控制,完全可用于工业化生产并可替代进口产品。

公开(公告)号：CN107011363A

公开(公告)日：2017-08-04

申请号：CN201710291400.6

申请日：2017-04-28

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 贺新恒 ,  郑忠辉 ,  张硕 ,  蒋涛 ,  徐豪杰

IPC: C07D501/04 ,  C07D501/12 ,  C07D501/22

CPC classification number: C07D501/04 ,  C07D501/12 ,  C07D501/22

Abstract: 本发明属于药物制备领域，具体涉及一种头孢拉定氧化物C的制备方法。采用头孢拉定为原料，次氯酸钠为氧化剂，0‑5℃反应，反应结束后加稀盐酸调节pH至2‑3，过滤除去不溶物、将所得母液减压浓缩，然后溶解在醋酸/水/甲醇的溶液中，以甲醇和水为流动相，经过色谱提纯，制得头孢拉定氧化物C，纯度可到93％‑95％。由于药品一致性评价的要求，须对头孢拉定的有关物质进行质量研究，目前没有关于此氧化物的制备的报道，且国内外均采购不到头孢拉定氧化物C。本发明具有原料易得，工艺合理、制备的样品可以达到药品一致性评价的要求。

公开(公告)号：CN109896987A

公开(公告)日：2019-06-18

申请号：CN201910307646.7

申请日：2019-04-17

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 商艳梅 ,  郑忠辉 ,  蒋涛

IPC: C07D207/38

Abstract: 本发明提供了格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法，以3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-N-(2-苯乙基)甲酰胺为原料，先后与氯磺酸、氨水反应、再液相制备纯化制得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2，然后分别与反式-4-甲基环己基异氰酸酯反应制得格列美脲EP杂质D和EP杂质I；本发明通过制备格列美脲EP杂质D和杂质I高纯度对照品，不仅可以对格列美脲粗品中的主要杂质进行归属、控制格列美脲粗品的纯度、优化粗品的生产工艺，更重要的是通过控制格列美脲粗品的纯度，达到提前控制格列美脲成品中EP杂质D和杂质I含量的目的，而不是单纯依靠精制、以损失收率为代价来控制格列美脲成品杂质含量，从而使格列美脲质量可控、收率较高、成本较低。

公开(公告)号：CN109867618A

公开(公告)日：2019-06-11

申请号：CN201910307697.X

申请日：2019-04-17

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 商艳梅 ,  郑忠辉 ,  蒋涛

IPC: C07D207/38

Abstract: 本发明提供了格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法，由3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-N-(2-苯乙基)甲酰胺与氯磺酸、氨水反应制得；本发明可以更好地控制关键中间体磺酰胺的纯度、优化磺酰胺的生产工艺，更重要的是通过控制关键中间体酰胺的纯度，达到提前控制格列美脲EP杂质D和EP杂质I含量的目的，而不是单纯依靠精制、以损失收率为代价来控制格列美脲EP杂质D和EP杂质I含量，从而使格列美脲质量可控、收率较高、成本较低。

公开(公告)号：CN107473993A

公开(公告)日：2017-12-15

申请号：CN201710764982.5

申请日：2017-08-30

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 贺新恒 ,  郑忠辉 ,  蒋涛 ,  贺维昊 ,  蒋泽宇

IPC: C07C303/28 ,  C07C309/66

Abstract: 本发明属于药物制备领域，具体涉及一种高纯度间三氟甲基苯丙醇甲磺酸酯的制备方法。以间三氟甲基苯丙醇为原料，甲磺酰氯为酰化剂，三乙胺为缚酸剂，二氯甲烷为溶剂，进行反应；反应结束后加水水解，静置分层，有机层经干燥、过滤，滤液浓缩得高纯度间三氟甲基苯丙醇甲磺酸酯。本发明制备的间三氟甲基苯丙醇甲磺酸酯纯度达99.2％以上，收率达95％以上，制备的产品可以达到药品注册的要求。采用本发明反应温度、反应时间、采用减压浓缩去除溶剂，都是为了减少杂质的产生，提高纯度。本发明具有原料易得，工艺合理、制备的样品可以达到药品注册的要求。

公开(公告)号：CN108373411A

公开(公告)日：2018-08-07

申请号：CN201711355297.3

申请日：2017-12-16

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 贺新恒 ,  郑忠辉 ,  蒋涛 ,  郭统山 ,  贺维昊 ,  蒋泽宇

IPC: C07C67/31 ,  C07C67/48 ,  C07C69/675

Abstract: 本发明属于药物制备领域，具体涉及一种高纯度4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法。采用4-氯乙酰乙酸乙酯为原料、乙醇为溶剂、硼氢化钠为还原剂进行反应；将反应后的反应液除水，用冰醋酸中和至中性，过滤除盐，减压浓缩，加溶剂溶解，水洗除盐，再浓缩，减压蒸馏，得高纯度4-氯-3-羟基丁酸乙酯。4-氯-3-羟基丁酸乙酯是治疗老年痴呆药物奥拉西坦的中间体，由于我国新药注册要求对药物中间体的杂质也要进行研究，研究杂质去向和对成品的影响，根据现有4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法杂质多，纯度低，只有84.9％。本发明原料配比合理，工艺简单，成本低，纯度可到99.5％以上，收率90％以上，制备的样品可以达到药品注册的要求。

公开(公告)号：CN106866703A

公开(公告)日：2017-06-20

申请号：CN201710291407.8

申请日：2017-04-28

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 张硕 ,  徐豪杰 ,  贺新恒 ,  蒋涛 ,  王付荣

IPC: C07D501/04 ,  C07D501/12 ,  C07D501/22

CPC classification number: C07D501/04 ,  C07D501/12 ,  C07D501/22

Abstract: 本发明属于药物制备领域，具体涉及一种头孢拉定氧化物D的制备方法。将头孢拉定加入到溶剂中，再加入双氧水，搅拌反应，反应结束后过滤，得到粗品，经后处理得到头孢拉定氧化物D。本发明以纯化水为溶剂，双氧水为氧化剂，原料易得且成本低，避免使用有机溶剂，环保，室温反应，反应时间短，后处理简单，易于工业化生产。制备得到的头孢拉定氧化物D纯度可到96％‑99％，达到头孢拉定有关物质质量研究的要求，达到药品一致性评价的要求。