公开(公告)号：CN109134314A

公开(公告)日：2019-01-04

申请号：CN201811078694.5

申请日：2018-09-17

申请人： 吉尔生化(上海)有限公司 ,  上海吉尔多肽有限公司

发明人： 徐红岩 ,  李仲才 ,  付等良 ,  朱银 ,  张家宝 ,  曹世团

IPC分类号： C07C269/04 ,  C07C271/22 ,  C07C227/18 ,  C07C229/22

CPC分类号： C07C269/04 ,  C07C227/16 ,  C07C227/18 ,  C07C2603/18 ,  C07C271/22 ,  C07C229/22

摘要： 本发明公开了一种多肽原料N‑芴甲氧羰基‑O‑叔丁基苏氨酸的制备方法，主要解决原工艺中的复杂性，周期长，三废多，成本高，危险性高等技术问题。本发明制备方法包括以下步骤：第一步，苏氨酸悬浮于甲醇中，降温滴加氯化亚砜，然后升温反应后浓缩除去溶剂得到苏氨酸甲酯盐酸盐；第二步，苏氨酸甲酯盐酸盐溶于二氯甲烷中，通入异丁烯，加浓硫酸密封反应处理得到油状物O‑叔丁基苏氨酸甲酯；第三步，O‑叔丁基苏氨酸甲酯溶于水和丙酮中，加入氢氧化钠使pH=11‑12，反应好得到O‑叔丁基苏氨酸的溶液，加入9‑芴甲基‑N‑琥珀酰亚胺碳酸酯，用碱液维持反应体系pH=8‑9，反应后洗涤酸化萃取，处理得到最终产品N‑芴甲氧羰基‑O‑叔丁基苏氨酸。

公开(公告)号：CN105254537A

公开(公告)日：2016-01-20

申请号：CN201510675098.5

申请日：2015-10-19

申请人： 上海吉尔多肽有限公司 ,  吉尔生化(上海)有限公司

发明人： 徐红岩 ,  张家宝

IPC分类号： C07C271/22 ,  C07C269/04

摘要： 本发明公开了一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯的制备方法，主要解决原工艺中的复杂性，周期长，收率低，成本高等技术问题，本发明制备方法包括以下步骤：第一步，将gln和醋酸叔丁酯混合在高氯酸的作用下制备成h-gln-otbu；或将gln和z-cl混合制成z-gln-oh，再和醋酸叔丁酯混合制成z-gln-otbu，再在甲醇中经过催化加氢制得h-gln-otbu；第二步，将h-gln-otbu和fmoc-基团的保护剂混合，在有机溶剂参与下，用碱性化合物碳酸钠水溶液调节pH值为8-9，反应制得fmoc-gln-otbu，并经过处理得纯品fmoc-gln-otbu。本发明通过合理的工艺路线的设置制备得到Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯及其中间体，适合大批量生产。

公开(公告)号：CN113321606A

公开(公告)日：2021-08-31

申请号：CN202110689732.6

申请日：2021-06-22

申请人： 吉尔生化(上海)有限公司 ,  上海吉尔多肽有限公司

发明人： 徐红岩 ,  张家宝 ,  曹世团 ,  李仲才 ,  朱银 ,  付等良

IPC分类号： C07D207/28

摘要： 本发明公开了一种(S)‑1‑(苄氧羰基)‑5‑氧代吡咯烷‑2‑甲酸的制备方法，主要解决原工艺中的复杂性，周期长，成本高、纯度低等技术问题，本发明具体包括以下步骤：第一步，由L‑谷氨酸和苄氧羰基供体制备得N‑苄氧羰基‑L‑谷氨酸，第二步，将N‑苄氧羰基‑L‑谷氨酸进行分子内缩合环化制得N‑苄氧羰基‑L‑谷氨酸粗品；第三步，将N‑苄氧羰基‑L‑谷氨酸粗品和有机胺碱混合，利用产品在溶剂中的溶解度制得其有机胺盐式，第四将N‑苄氧羰基‑L‑谷氨酸有机胺盐式脱盐后制备得(S)‑1‑(苄氧羰基)‑5‑氧代吡咯烷‑2‑甲酸。本发明制备得到高纯度的产品，收率和品质都得到了较大的提高。

公开(公告)号：CN110305042A

公开(公告)日：2019-10-08

申请号：CN201910583059.0

申请日：2019-07-01

申请人： 吉尔生化(上海)有限公司 ,  上海吉尔多肽有限公司

发明人： 徐红岩 ,  张家宝 ,  付等良 ,  陈盼 ,  朱银 ,  曹士团

IPC分类号： C07C269/06 ,  C07C271/34

摘要： 本发明提供了一种(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，主要解决现有制备方法存在的操作步骤繁琐成本高，且有氢解高危工艺不利于工业化生产的技术问题，本发明包括以下步骤：(1)将N-芴甲氧羰基-L-谷氨酸经过重排、水解反应，制得N-芴甲氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸，（2）1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-乙醇的制备，(3)将N-芴甲氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸和1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-乙醇混合制得(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸。本发明适合大批量生产。

公开(公告)号：CN109265371A

公开(公告)日：2019-01-25

申请号：CN201811187402.1

申请日：2018-10-12

申请人： 吉尔生化(上海)有限公司 ,  上海吉尔多肽有限公司

发明人： 徐红岩 ,  曹世团 ,  付等良 ,  朱银 ,  李仲才 ,  张家宝

IPC分类号： C07C271/34 ,  C07C269/04 ,  C07C229/76 ,  C07C227/16 ,  C07D207/404 ,  C07C233/47 ,  C07C231/02

摘要： 本发明公开了一种Nα-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-Nε-乙酰基-L-赖氨酸的制备方法，主要解决原工艺中的复杂性，周期长，收率低，成本高等技术问题，本发明制备方法包括以下步骤：第一步，将赖氨酸盐酸盐和铜盐反应做成赖氨酸铜络合物；第二步，将赖氨酸铜络合物和乙酰基供体反应制得Nε-乙酰基-L-赖氨酸铜络合物；第三步，将Nε-乙酰基-L-赖氨酸铜络合物脱铜得到Nε-乙酰基-L-赖氨酸水溶液；第四步，将Nε-乙酰基-L-赖氨酸水溶液和fmoc-基团的保护剂混合，在有机溶剂参与下，用碱性化合物碳酸钠水溶液调节pH值为8-9，反应制得Nα-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-Nε-乙酰基-L-赖氨酸。本发明通过合理的工艺路线的设置制备得到Nα-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-Nε-乙酰基-L-赖氨酸，适合大批量生产。

公开(公告)号：CN106565665B

公开(公告)日：2018-09-07

申请号：CN201610950758.0

申请日：2016-11-03

申请人： 滨海吉尔多肽有限公司 ,  上海吉尔多肽有限公司

发明人： 徐红岩 ,  张家宝 ,  付等良 ,  钱瑞锦 ,  冯庆贺

IPC分类号： C07D333/24

摘要： 本发明公开了一种非天然氨基酸N‑芴甲氧羰基‑β‑(2‑噻吩基)‑D‑丙氨酸的制备方法，主要解决原工艺中的复杂性，收率低，成本高等技术问题，本发明制备方法包括以下步骤：第一步，将2‑噻吩甲醇和氯酰化剂经过氯酰化制备成2‑氯甲基噻吩；第二步，将2‑氯甲基噻吩和乙酰氨基丙二酸二乙酯经过乙醇钠反应制得2‑噻吩基丙二酸二乙酯，第三步2‑噻吩基丙二酸二乙酯经过碱皂化、L‑乙酰化酶拆分并和fmoc‑基团反应，将所得L氨基保护产物过滤，将母液收集，加盐酸和甲醇溶液回流反应，经NMR检测反应进程，之后加入fmoc‑osu反应，TLC跟踪检测反应进程，之后经过在经过萃取杂质，酸化等，得到N‑芴甲氧羰基‑β‑(2‑噻吩基)‑D‑丙氨酸。

公开(公告)号：CN106565665A

公开(公告)日：2017-04-19

申请号：CN201610950758.0

申请日：2016-11-03

申请人： 滨海吉尔多肽有限公司 ,  上海吉尔多肽有限公司

发明人： 徐红岩 ,  张家宝 ,  付等良 ,  钱瑞锦 ,  冯庆贺

IPC分类号： C07D333/24

CPC分类号： C07D333/24 ,  C07B2200/07

摘要： 本发明公开了一种 非天然氨基酸N‑芴甲氧羰基‑β‑(2‑噻吩基)‑D‑丙氨酸的制备方法，主要解决原工艺中的复杂性，收率低，成本高等技术问题，本发明制备方法包括以下步骤：第一步，将2‑噻吩甲醇和氯酰化剂经过氯酰化制备成2‑氯甲基噻吩；第二步，将2‑氯甲基噻吩和乙酰氨基丙二酸二乙酯经过乙醇钠反应制得2‑噻吩基丙二酸二乙酯，第三步2‑噻吩基丙二酸二乙酯经过碱皂化、L‑乙酰化酶拆分并和fmoc‑基团反应，将所得L氨基保护产物过滤，将母液收集，加盐酸和甲醇溶液回流反应，经NMR检测反应进程，之后加入fmoc‑osu反应，TLC跟踪检测反应进程，之后经过在经过萃取杂质，酸化等，得到N‑芴甲氧羰基‑β‑(2‑噻吩基)‑D‑丙氨酸。

公开(公告)号：CN108863888B

公开(公告)日：2021-10-12

申请号：CN201810788075.9

申请日：2018-07-18

申请人： 吉尔生化(上海)有限公司

发明人： 徐红岩 ,  张家宝 ,  付等良

IPC分类号： C07D207/28

摘要： 本发明公开了一种(s)‑1‑(叔丁氧羰基)‑5‑氧吡咯烷‑2‑羧酸乙酯的制备方法，主要解决原工艺复杂、收率低等技术问题。本发明包括：第一步，制备boc‑glu‑oet：将h‑glu‑oet与boc‑基团的保护试剂混合得到boc‑glu‑oet；或将boc‑glu‑oh和醋酸乙酯混合及在重氮烷的作用下反应后处理得到boc‑glu‑oet；第二步，boc‑glu‑oet的羧基活化酯的制备：将boc‑glu‑oet和羧基活化试剂混合，在缩合剂的作用下低温反应制得；第三步，boc‑pyr‑oet的制备，将boc‑glu‑oet的羧基活化酯进行分子内环化，制得粗产品，后经萃取，提纯、结晶，得到目标产物。

公开(公告)号：CN108863888A

公开(公告)日：2018-11-23

申请号：CN201810788075.9

申请日：2018-07-18

申请人： 吉尔生化(上海)有限公司

发明人： 徐红岩 ,  张家宝 ,  付等良

IPC分类号： C07D207/28

摘要： 本发明公开了一种(s)‑1‑(叔丁氧羰基)‑5‑氧吡咯烷‑2‑羧酸乙酯的制备方法，主要解决原工艺中的复杂性，周期长，成本高、收率低等技术问题。本发明采用的技术方案包括：第一步，制备boc‑glu‑oet：将h‑glu‑oet与boc‑基团的保护试剂混合，制备得到boc‑glu‑oet；或将boc‑glu‑oh和醋酸乙酯混合及在重氮烷的作用下反应后处理得到boc‑glu‑oet；第二步，boc‑glu‑oet的羧基活化酯的制备：将boc‑glu‑oet和羧基活化试剂混合，在缩合剂的作用下，低温反应，制得boc‑glu‑oet的羧基活化物；第三步，boc‑pyr‑oet的制备，将boc‑glu‑oet的羧基活化物进行分子内环化，制得粗产品，后经萃取，提纯、结晶，得到目标产物。本发明大大简化了工艺路线，降低了成本，适用于大规模生产。

公开(公告)号：CN111704566A

公开(公告)日：2020-09-25

申请号：CN202010545952.7

申请日：2020-06-16

申请人： 吉尔生化(上海)有限公司

发明人： 徐红岩 ,  张家宝 ,  付静晗 ,  李仲才 ,  朱银 ,  曹世团 ,  付等良

IPC分类号： C07C323/25 ,  C07C319/20

摘要： 本发明提供了一种N-芴甲氧羰基-γ-（S-三苯甲基-半胱胺基）-L-谷氨酸的制备方法，主要解决原工艺中的复杂性，周期长，成本高，收率低等技术问题，本发明包括以下步骤：(1)、N-芴甲氧羰基-L-谷氨酸的制备；(2)、N-芴甲氧羰基-L-谷氨酸-1-苄酯的制备；(3)、S-三苯甲基半胱胺的制备；(4)、N-芴甲氧羰基-γ-（S-三苯甲基-半胱胺基）-L谷氨酸-α-苄酯的制备；（5）、N-芴甲氧羰基-γ-（S-三苯甲基-半胱胺基）-L谷氨酸的制备。本发明具有快速、高产、分离和纯化简单，且使用的溶剂为对环境友好的溶剂，适合大批量生产。