公开(公告)号：CN105367441B

公开(公告)日：2018-11-06

申请号：CN201410407389.1

申请日：2014-08-18

申请人： 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院 ,  正大天晴药业集团股份有限公司

发明人： 张颢 ,  胡志 ,  袁哲东 ,  朱雪焱 ,  胡宏亮

IPC分类号： C07C237/30 ,  C07C231/12 ,  C07D233/86

摘要： 本发明提供了用于合成恩杂鲁胺的化合物Z‑M及其制备方法，其中，R选自烯丙基、炔丙基、苄基、环氧丙基或其他含α,β不饱和键的基团。通过该系列的新化合物Z‑M，一方面可以避免在制备关键中间体2‑(3‑氟‑4‑(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2‑甲基丙酸甲酯时使用碘甲烷这种毒性试剂，另一方面新中间体Z‑M和异硫氰酸酯化合物7经Edman降解反应合成恩杂鲁胺的条件优于原文献报道甲酯中间体的反应条件。

公开(公告)号：CN107188884A

公开(公告)日：2017-09-22

申请号：CN201710552437.X

申请日：2013-10-29

申请人： 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院 ,  正大天晴药业集团股份有限公司

发明人： 刘航 ,  袁哲东 ,  杨玉雷 ,  胡志 ,  张颢 ,  张喜全 ,  王善春

IPC分类号： C07D401/04

摘要： 本发明公开了一种泊利度胺的纯化方法，其包括下列步骤：将高效液相纯度为80～99％的泊利度胺粗品与混合溶剂混合后，析晶；其中，所述的混合溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂；所述的有机溶剂为酰胺类溶剂或酮类溶剂；当有机溶剂为酰胺类溶剂时，酰胺类溶剂与水的体积比为4:1～8:1；当有机溶剂为酮类溶剂时，酮类溶剂与水的体积比为3:1～1:3。本发明的纯化方法操作简便、收率高、纯度高，适合药品生产质量管理规范规定的工业化生产的要求。

公开(公告)号：CN104557858B

公开(公告)日：2018-06-01

申请号：CN201310526299.X

申请日：2013-10-29

申请人： 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院 ,  正大天晴药业集团股份有限公司

发明人： 刘航 ,  袁哲东 ,  杨玉雷 ,  胡志 ,  张颢 ,  顾红梅 ,  王祥建

IPC分类号： C07D401/04

摘要： 本发明公开了一种泊利度胺的制备方法，其包括下列步骤：N,N‑二甲基乙酰胺，或N,N‑二甲基乙酰胺与其他类溶剂的混合溶剂中，将如式Ⅱ所示的化合物在钯碳的催化下，与氢气进行如下所示的还原反应；其中，所述的其他类溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂或水。本发明的制备方法中，收率高，溶剂用量少，纯度高，同时适应工业化大生产。

公开(公告)号：CN105367441A

公开(公告)日：2016-03-02

申请号：CN201410407389.1

申请日：2014-08-18

申请人： 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

发明人： 张颢 ,  胡志 ,  袁哲东 ,  朱雪焱 ,  胡宏亮

IPC分类号： C07C237/30 ,  C07C231/12 ,  C07D233/86

摘要： 本发明提供了用于合成恩杂鲁胺的化合物Z-M及其制备方法，其中，R选自烯丙基、炔丙基、苄基、环氧丙基或其他含α,β不饱和键的基团。通过该系列的新化合物Z-M，一方面可以避免在制备关键中间体2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸甲酯时使用碘甲烷这种毒性试剂，另一方面新中间体Z-M和异硫氰酸酯化合物7经Edman降解反应合成恩杂鲁胺的条件优于原文献报道甲酯中间体的反应条件。

公开(公告)号：CN104557858A

公开(公告)日：2015-04-29

申请号：CN201310526299.X

申请日：2013-10-29

申请人： 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

发明人： 刘航 ,  袁哲东 ,  杨玉雷 ,  胡志 ,  张颢

IPC分类号： C07D401/04

CPC分类号： C07D401/04

摘要： 本发明公开了一种泊利度胺的制备方法，其包括下列步骤：N,N-二甲基乙酰胺，或N,N-二甲基乙酰胺与其他类溶剂的混合溶剂中，将如式Ⅱ所示的化合物在钯碳的催化下，与氢气进行如下所示的还原反应；其中，所述的其他类溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂或水。本发明的制备方法中，收率高，溶剂用量少，纯度高，同时适应工业化大生产。。

公开(公告)号：CN104557857A

公开(公告)日：2015-04-29

申请号：CN201310520848.2

申请日：2013-10-29

申请人： 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

发明人： 刘航 ,  袁哲东 ,  杨玉雷 ,  胡志 ,  张颢

IPC分类号： C07D401/04

CPC分类号： C07D401/04

摘要： 本发明公开了一种泊利度胺的纯化方法，其包括下列步骤：将高效液相纯度为80～99%的泊利度胺粗品与混合溶剂混合后，析晶；其中，所述的混合溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂；所述的有机溶剂为酰胺类溶剂或酮类溶剂；当有机溶剂为酰胺类溶剂时，酰胺类溶剂与水的体积比为4:1～8:1；当有机溶剂为酮类溶剂时，酮类溶剂与水的体积比为3:1～1:3。本发明的纯化方法操作简便、收率高、纯度高，适合药品生产质量管理规范规定的工业化生产的要求。