公开(公告)号：CN108047261A

公开(公告)日：2018-05-18

申请号：CN201810020956.6

申请日：2018-01-10

Applicant: 苏州旺山旺水生物医药有限公司 ,  中国科学院上海药物研究所苏州药物创新研究院 ,  山东特珐曼药业有限公司

Inventor： 田广辉 ,  吴建忠 ,  俞蒋辉 ,  庞珍强 ,  李俊永

IPC: C07F5/02

CPC classification number: Y02P20/55 ,  C07F5/02

Abstract: 本发明公开了一种克立硼罗的制备方法及制备克立硼罗的中间体，所述方法包括：(1)、将例如2‑卤代‑5‑(4‑氰基苯氧基)苄醇乙酸酯与双(频哪醇合)二硼在有机溶剂中、钯类催化剂存在下以及碱性条件下反应制得例如2‑乙酰氧基甲基‑4‑(4‑氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯；(2)、使例如2‑乙酰氧基甲基‑4‑(4‑氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯在反应溶剂中、在酸性或碱性条件下发生反应制得所述克立硼罗。本发明反应条件温和，易于操作，反应收率高，后处理简单，成本较低，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN108047261B

公开(公告)日：2020-12-18

申请号：CN201810020956.6

申请日：2018-01-10

Applicant: 苏州旺山旺水生物医药有限公司 ,  中国科学院上海药物研究所苏州药物创新研究院

Inventor： 田广辉 ,  吴建忠 ,  俞蒋辉 ,  庞珍强 ,  李俊永

IPC: C07F5/02

Abstract: 本发明公开了一种克立硼罗的制备方法及制备克立硼罗的中间体，所述方法包括：(1)、将例如2‑卤代‑5‑(4‑氰基苯氧基)苄醇乙酸酯与双(频哪醇合)二硼在有机溶剂中、钯类催化剂存在下以及碱性条件下反应制得例如2‑乙酰氧基甲基‑4‑(4‑氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯；(2)、使例如2‑乙酰氧基甲基‑4‑(4‑氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯在反应溶剂中、在酸性或碱性条件下发生反应制得所述克立硼罗。本发明反应条件温和，易于操作，反应收率高，后处理简单，成本较低，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN111187197B

公开(公告)日：2021-10-01

申请号：CN202010032954.6

申请日：2020-01-13

Applicant: 苏州旺山旺水生物医药有限公司

Inventor： 吴建忠 ,  俞蒋辉 ,  李俊永 ,  田广辉

IPC: C07D209/12 ,  C07C213/02 ,  C07C217/76

Abstract: 本发明提供了一种Tezacaftor中间体的合成方法，所述方法包括，在有机溶剂中，化合物a在催化剂1的作用下反应得到式Ⅰ化合物，所述催化剂1包括路易斯酸；反应路线如下：其中，R1选自‑NO2、‑NH2和‑NHR6；R2为R3选自‑CH2OBn、‑CO2R7、‑CH2OH、‑CH2OPMB、‑CH2Ot‑Bu、‑CH2OCPh3、‑CH2OCH3、‑CH2OCH2OCH3、‑CH2OSi(CH3)3、‑CH2OSiMe2(t‑Bu)、‑CH2OTHP、‑CH2OCOCH3、‑CH2OCOt‑Bu、‑CH2OCOPh；R4、R5、R6各自独立地选自氢、‑CH2Ph、‑PMB、‑t‑Bu、‑CPh3、‑CH3、‑CH2OCH3、‑Si(CH3)3、‑SiMe2(t‑Bu)、‑THP、‑COCH3、‑COt‑Bu和‑COPh；R7选自C1‑6烷基和‑Bn。所述方法反应收率高，不需要使用钯试剂催化，生产成本低，适于工业化生产。

公开(公告)号：CN111187197A

公开(公告)日：2020-05-22

申请号：CN202010032954.6

申请日：2020-01-13

Applicant: 苏州旺山旺水生物医药有限公司

Inventor： 吴建忠 ,  俞蒋辉 ,  李俊永 ,  田广辉

IPC: C07D209/12 ,  C07C213/02 ,  C07C217/76

Abstract: 本发明提供了一种Tezacaftor中间体的合成方法，所述方法包括，在有机溶剂中，化合物a在催化剂1的作用下反应得到式Ⅰ化合物，所述催化剂1包括路易斯酸；反应路线如下：其中，R1选自-NO2、-NH2和-NHR6；R2选自氢和 R3选自-CH2OBn、-CO2R7、-CH2OH、-CH2OPMB、-CH2Ot-Bu、-CH2OCPh3、-CH2OCH3、-CH2OCH2OCH3、-CH2OSi(CH3)3、-CH2OSiMe2(t-Bu)、-CH2OTHP、-CH2OCOCH3、-CH2OCOt-Bu、-CH2OCOPh；R4、R5、R6各自独立地选自氢、-CH2Ph、-PMB、-t-Bu、-CPh3、-CH3、-CH2OCH3、-Si(CH3)3、-SiMe2(t-Bu)、-THP、-COCH3、-COt-Bu和-COPh；R7选自C1-6烷基和-Bn。所述方法反应收率高，不需要使用钯试剂催化，生产成本低，适于工业化生产。

公开(公告)号：CN110437125B

公开(公告)日：2021-03-12

申请号：CN201910842099.2

申请日：2019-09-06

Applicant: 苏州旺山旺水生物医药有限公司

Inventor： 吴建忠 ,  俞蒋辉 ,  李俊永 ,  田广辉

IPC: C07D209/12 ,  C07D405/12

Abstract: 本发明提供了一种Tezacaftor中间体II的制备方法，所述方法包括以式Ⅰ化合物为反应原料，在催化剂和碱的作用下，在有机溶剂中反应得到Tezacaftor中间体II，反应方程式如下：所述反应的催化剂为铜盐和N‑甲基吡咯烷酮的混合物。本发明通过使用一种全新的CuI/NMP催化体系，不仅革除了现有技术中使用Pd试剂的问题，极大的降低了生产成本，同时也可以避免金属钯的残留对于药品Tezacaftor的影响，更为重要的是，通过使用全新的上述催化体系，合成Tezacaftor的中间体II的关键步骤的反应收率得到了显著的提升，极大了提高了Tezacaftor的中间体II的生产效率并进一步降低了其生产成本。

公开(公告)号：CN110437125A

公开(公告)日：2019-11-12

申请号：CN201910842099.2

申请日：2019-09-06

Applicant: 苏州旺山旺水生物医药有限公司

Inventor： 吴建忠 ,  俞蒋辉 ,  李俊永 ,  田广辉

IPC: C07D209/12 ,  C07D405/12

Abstract: 本发明提供了一种Tezacaftor中间体II的制备方法，所述方法包括以式Ⅰ化合物为反应原料，在催化剂和碱的作用下，在有机溶剂中反应得到Tezacaftor中间体II，反应方程式如下： 所述反应的催化剂为铜盐和N-甲基吡咯烷酮的混合物。本发明通过使用一种全新的CuI/NMP催化体系，不仅革除了现有技术中使用Pd试剂的问题，极大的降低了生产成本，同时也可以避免金属钯的残留对于药品Tezacaftor的影响，更为重要的是，通过使用全新的上述催化体系，合成Tezacaftor的中间体II的关键步骤的反应收率得到了显著的提升，极大了提高了Tezacaftor的中间体II的生产效率并进一步降低了其生产成本。