公开(公告)号：CN111187197A

公开(公告)日：2020-05-22

申请号：CN202010032954.6

申请日：2020-01-13

Applicant: 苏州旺山旺水生物医药有限公司

Inventor： 吴建忠 ,  俞蒋辉 ,  李俊永 ,  田广辉

IPC: C07D209/12 ,  C07C213/02 ,  C07C217/76

Abstract: 本发明提供了一种Tezacaftor中间体的合成方法，所述方法包括，在有机溶剂中，化合物a在催化剂1的作用下反应得到式Ⅰ化合物，所述催化剂1包括路易斯酸；反应路线如下：其中，R1选自-NO2、-NH2和-NHR6；R2选自氢和 R3选自-CH2OBn、-CO2R7、-CH2OH、-CH2OPMB、-CH2Ot-Bu、-CH2OCPh3、-CH2OCH3、-CH2OCH2OCH3、-CH2OSi(CH3)3、-CH2OSiMe2(t-Bu)、-CH2OTHP、-CH2OCOCH3、-CH2OCOt-Bu、-CH2OCOPh；R4、R5、R6各自独立地选自氢、-CH2Ph、-PMB、-t-Bu、-CPh3、-CH3、-CH2OCH3、-Si(CH3)3、-SiMe2(t-Bu)、-THP、-COCH3、-COt-Bu和-COPh；R7选自C1-6烷基和-Bn。所述方法反应收率高，不需要使用钯试剂催化，生产成本低，适于工业化生产。

公开(公告)号：CN111187197B

公开(公告)日：2021-10-01

申请号：CN202010032954.6

申请日：2020-01-13

Applicant: 苏州旺山旺水生物医药有限公司

Inventor： 吴建忠 ,  俞蒋辉 ,  李俊永 ,  田广辉

IPC: C07D209/12 ,  C07C213/02 ,  C07C217/76

Abstract: 本发明提供了一种Tezacaftor中间体的合成方法，所述方法包括，在有机溶剂中，化合物a在催化剂1的作用下反应得到式Ⅰ化合物，所述催化剂1包括路易斯酸；反应路线如下：其中，R1选自‑NO2、‑NH2和‑NHR6；R2为R3选自‑CH2OBn、‑CO2R7、‑CH2OH、‑CH2OPMB、‑CH2Ot‑Bu、‑CH2OCPh3、‑CH2OCH3、‑CH2OCH2OCH3、‑CH2OSi(CH3)3、‑CH2OSiMe2(t‑Bu)、‑CH2OTHP、‑CH2OCOCH3、‑CH2OCOt‑Bu、‑CH2OCOPh；R4、R5、R6各自独立地选自氢、‑CH2Ph、‑PMB、‑t‑Bu、‑CPh3、‑CH3、‑CH2OCH3、‑Si(CH3)3、‑SiMe2(t‑Bu)、‑THP、‑COCH3、‑COt‑Bu和‑COPh；R7选自C1‑6烷基和‑Bn。所述方法反应收率高，不需要使用钯试剂催化，生产成本低，适于工业化生产。

公开(公告)号：CN110627713A

公开(公告)日：2019-12-31

申请号：CN201810664537.6

申请日：2018-06-25

Applicant: 苏州旺山旺水生物医药有限公司 ,  中国科学院上海药物研究所苏州药物创新研究院

Inventor： 田广辉 ,  曹标 ,  吴建忠 ,  程勇

IPC: C07D213/73

Abstract: 本发明涉及一种制备2-氨基-5-甲基-6-卤代吡啶的方法，以2-卤-3-甲基吡啶氮氧化物为原料，在酸酐、缚酸剂和胺化试剂的作用下，在反应溶剂中反应得到2-氨基-5-甲基-6-卤代吡啶，所述反应溶剂为卤代烷烃，该方法的产物2-氨基-5-甲基-6-卤代吡啶/4-位异构体可以达到93/7，产品纯度高达99.8％以上，反应收率在70％以上同时该方法的可放大性强，工艺稳定性好，能够大规模工业化生产。

公开(公告)号：CN110627655A

公开(公告)日：2019-12-31

申请号：CN201810649294.9

申请日：2018-06-22

Applicant: 苏州旺山旺水生物医药有限公司 ,  中国科学院上海药物研究所苏州药物创新研究院

Inventor： 田广辉 ,  吴建忠 ,  李志强 ,  杨春 ,  丁飞飞

IPC: C07C209/76 ,  C07C209/36 ,  C07C211/52 ,  C07C231/02 ,  C07C231/12 ,  C07C233/15

Abstract: 本发明公开了一种2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法及其中间体，2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成包括使2-溴-5-氟苯胺与硝化试剂发生硝化反应生成2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的步骤；或，包括：先使2-溴-5-氟苯胺与氨基保护试剂反应得到氨基被保护的2-溴-5-氟苯胺，然后使氨基被保护的2-溴-5-氟苯胺与硝化试剂发生硝化反应生成硝化产物即本发明的中间体，最后使硝化产物脱去氨基保护基得到2-溴-5-氟-4-硝基苯胺。本发明的合成方法，其反应收率高，产物纯度高，且原料易得。

公开(公告)号：CN107759565A

公开(公告)日：2018-03-06

申请号：CN201610668933.7

申请日：2016-08-15

Applicant: 苏州旺山旺水生物医药有限公司

Inventor： 倪润炎 ,  钱智理 ,  吴建忠 ,  田广辉

IPC: C07D401/06

Abstract: 本发明涉及一种1-三唑-2-丁醇衍生物的制备方法，其包括使4-亚甲基哌啶酸加成盐和(2R,3S)-2-(2,4-二 氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷在卤化锂和/或卤化镁、碱存在下以及溶剂中反应生成1-三唑-2-丁醇衍生物。本发明反应完全，选择性好，通过简单后处理既可以得到纯度大于99%的1-三唑-2-丁醇衍生物产品，此外，无论原料采用何种形式的4-亚甲基哌啶酸加成盐，本发明方法的收率均较高。

公开(公告)号：CN110627655B

公开(公告)日：2022-09-20

申请号：CN201810649294.9

申请日：2018-06-22

Applicant: 苏州旺山旺水生物医药有限公司 ,  中国科学院上海药物研究所苏州药物创新研究院

Inventor： 田广辉 ,  吴建忠 ,  李志强 ,  杨春 ,  丁飞飞

IPC: C07C209/76 ,  C07C209/36 ,  C07C211/52 ,  C07C231/02 ,  C07C231/12 ,  C07C233/15

Abstract: 本发明公开了一种2‑溴‑5‑氟‑4‑硝基苯胺的合成方法及其中间体，2‑溴‑5‑氟‑4‑硝基苯胺的合成包括使2‑溴‑5‑氟苯胺与硝化试剂发生硝化反应生成2‑溴‑5‑氟‑4‑硝基苯胺的步骤；或，包括：先使2‑溴‑5‑氟苯胺与氨基保护试剂反应得到氨基被保护的2‑溴‑5‑氟苯胺，然后使氨基被保护的2‑溴‑5‑氟苯胺与硝化试剂发生硝化反应生成硝化产物即本发明的中间体，最后使硝化产物脱去氨基保护基得到2‑溴‑5‑氟‑4‑硝基苯胺。本发明的合成方法，其反应收率高，产物纯度高，且原料易得。

公开(公告)号：CN111454189B

公开(公告)日：2021-11-23

申请号：CN202010397540.3

申请日：2020-05-12

Applicant: 苏州旺山旺水生物医药有限公司 ,  旺山旺水(连云港)制药有限公司

Inventor： 李建 ,  吴建忠 ,  田广辉

IPC: C07D207/16

Abstract: 本发明提供了乌帕替尼中间体的合成方法，所述方法包括：(1)化合物1和R2X，在碱的作用下，反应得到化合物2；(2)所述化合物2和化合物3在酸的作用下反应得到化合物4，反应方程式如下：本发明的制备方法反应原料简单易得，反应成本低，反应收率高，能用于工业化大规模生产。

公开(公告)号：CN107759601B

公开(公告)日：2020-09-11

申请号：CN201610707767.7

申请日：2016-08-23

Applicant: 苏州旺山旺水生物医药有限公司

Inventor： 曹标 ,  朱杭杭 ,  吴建忠 ,  田广辉

IPC: C07D487/04 ,  C07D239/42 ,  C07D231/16 ,  C07F5/02 ,  C07C67/44 ,  C07C45/43 ,  C07C69/608 ,  C07C47/30

Abstract: 本发明涉及一种JAK抑制剂及其盐的制备方法，该方法包括（1）使(R)‑3‑(4‑硼酸‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊丙腈与6‑卤素‑5‑(2‑甲氧基乙烯基)嘧啶‑4‑基胺发生Suzuki偶联反应生成(3R)‑环戊基‑3‑[4‑（5‑(2‑甲氧基乙烯基)嘧啶‑4‑基胺）吡唑‑1‑基]丙腈；（2）使(3R)‑环戊基‑3‑[4‑（5‑(2‑甲氧基乙烯基)嘧啶‑4‑基胺）吡唑‑1‑基]丙腈发生脱保护基和闭环反应生成JAK抑制剂鲁索利替尼。本发明为制备鲁索利替尼提供了新的路线，该路线的各步反应均具有较高收率，反应总收率高，所得产品纯度好，反应的后处理简单，无需柱层析；且采用该路线，所需要的原料或用到的催化剂等物质都比较容易得到，与现有技术比，本发明方法更经济、更适于工业化生产。

公开(公告)号：CN107759623B

公开(公告)日：2020-08-14

申请号：CN201610707558.2

申请日：2016-08-23

Applicant: 苏州旺山旺水生物医药有限公司

Inventor： 曹标 ,  朱杭杭 ,  吴建忠 ,  田广辉

IPC: C07F5/02 ,  C07D487/04

Abstract: 本发明涉及一种JAK抑制剂鲁索利替尼新型关键中间体及其制备方法，该中间体化学名称为(R)‑3‑(4‑硼酸‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊丙腈。本发明为制备鲁索利替尼提供了新的路线，该路线的各步反应均具有较高收率，反应总收率高，所得产品纯度好，反应的后处理简单，无需柱层析；且采用该路线，所需要的原料或用到的催化剂等物质都比较容易得到，与现有技术比，本发明方法更经济、更适于工业化生产。

公开(公告)号：CN107033120A

公开(公告)日：2017-08-11

申请号：CN201610074775.2

申请日：2016-02-03

Applicant: 苏州旺山旺水生物医药有限公司

Inventor： 田广辉 ,  曹标 ,  吴建忠

IPC: C07D317/60

Abstract: 本发明涉及一种1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸的制备方法，其采用2-(2-硫代苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰为中间体，先使中间体与溴代试剂、有机碱氢氟酸盐反应生成2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰，然后由2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰依次发生成环和水解反应制得目标产物。与已有技术相比，本发明的工艺收率提高，成本较低，原料来源广泛，且没有使用有安全隐患物料，安全性好，适于工业化生产。