公开(公告)号：CN106957235B

公开(公告)日：2019-04-26

申请号：CN201710248170.5

申请日：2017-04-17

申请人： 福安药业集团宁波天衡制药有限公司

发明人： 徐骥 ,  王毅斌 ,  王陈杨 ,  汪伟

IPC分类号： C07C213/08 ,  C07C217/18

摘要： 本发明涉及一种他莫昔芬的制备方法，其特征在于包括下述步骤：取托瑞米芬、催化剂和碱化合物，加入到醇类溶剂中，在氢气氛围下、0.1～1.0MPa、20～150℃下搅拌反应10～24小时；然后将反应体系降至室温，抽滤，常压或减压蒸除溶剂；加入乙酸乙酯和水洗涤，静置分层，取上层有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸除乙酸乙酯，得到浆状物，向浆状物中加入丙酮，丙酮的体积用量与所述浆状物的重量之比为2～5ml/g，然后加热至50～56℃溶解，再冷却至0℃析出结晶；对结晶进行干燥即得到白色针状固体他莫昔芬。

公开(公告)号：CN106397226A

公开(公告)日：2017-02-15

申请号：CN201610260393.9

申请日：2016-04-19

申请人： 福安药业集团宁波天衡制药有限公司

发明人： 徐骥 ,  王毅斌 ,  王陈杨 ,  汪伟

IPC分类号： C07C213/08 ,  C07C217/14

CPC分类号： C07C213/08 ,  C07C217/14

摘要： 本发明公开了一种制备他莫昔芬的新方法。他莫昔芬与托瑞米芬结构相似，属三芳基丁烯类抗雌激素药物。本专利以托瑞米芬为原料，钯炭为催化剂，在碱性条件下发生高温高压的氢化反应，高收率得到他莫昔芬。

公开(公告)号：CN106957235A

公开(公告)日：2017-07-18

申请号：CN201710248170.5

申请日：2017-04-17

申请人： 福安药业集团宁波天衡制药有限公司

发明人： 徐骥 ,  王毅斌 ,  王陈杨 ,  汪伟

IPC分类号： C07C213/08 ,  C07C217/18

CPC分类号： C07C213/08 ,  C07C217/18

摘要： 本发明涉及一种他莫昔芬的制备方法，其特征在于包括下述步骤：取托瑞米芬、催化剂和碱化合物，加入到醇类溶剂中，在氢气氛围下、0.1～1.0MPa、20～150℃下搅拌反应10～24小时；然后将反应体系降至室温，抽滤，常压或减压蒸除溶剂；加入乙酸乙酯和水洗涤，静置分层，取上层有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸除乙酸乙酯，得到浆状物，向浆状物中加入丙酮，丙酮的体积用量与所述浆状物的重量之比为2～5ml/g，然后加热至50～56℃溶解，再冷却至0℃析出结晶；对结晶进行干燥即得到白色针状固体他莫昔芬。

公开(公告)号：CN106187791A

公开(公告)日：2016-12-07

申请号：CN201610260397.7

申请日：2016-04-19

申请人： 福安药业集团宁波天衡制药有限公司

发明人： 徐骥 ,  王毅斌 ,  王陈杨 ,  赵爱霞 ,  汪伟

IPC分类号： C07C217/22 ,  C07C213/06 ,  C07C217/20 ,  C07C213/08

CPC分类号： C07C213/06 ,  C07C213/08 ,  C07C217/22 ,  C07C217/20

摘要： 本发明公开了生产制备枸橼酸托瑞米芬关键中间体4-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮(下称中间体1)和1，2-二苯基-1-[4-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇(下称中间体2)的新方法。中间体1的制备以非水溶性溶媒为主溶剂，水溶性试剂为辅助溶剂，无机碱作缚酸剂，由4-羟基二苯甲酮和N，N-二甲氨基氯乙烷盐酸盐经烷基化反应制得，该反应速度快，后处理简便安全，三废少，中间体1的收率及纯度高，非常适合工业化生产。中间体2的制备由肉桂醛(或肉桂醇)、四氢铝锂及中间体1在醚类溶剂中完成，后处理采用碱液破坏，干燥剂干燥，直接过滤的方式分离中间体2，具有快速、环保、收率高等特点。

公开(公告)号：CN106966911B

公开(公告)日：2019-06-14

申请号：CN201710248184.7

申请日：2017-04-17

申请人： 福安药业集团宁波天衡制药有限公司

发明人： 徐骥 ,  王毅斌 ,  王陈杨 ,  赵爱霞 ,  汪伟

IPC分类号： C07C213/00 ,  C07C217/22 ,  C07C213/08 ,  C07C217/20

摘要： 本发明涉及枸橼酸托瑞米芬中间体4‑[2‑(N，N‑二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮及1，2‑二苯基‑1‑[4‑[2‑(N，N‑二甲氨基)乙氧基]苯基]‑1，4‑丁二醇的制备方法；其中4‑[2‑(N，N‑二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮的制备方法为：将4‑羟基二苯甲酮、无机碱、第一溶剂和第二溶剂混合，在53～58℃下搅拌0.8～2小时，然后冷却至40℃以下，加入N，N‑二甲氨基氯乙烷盐酸盐，升温至80～85℃搅拌反应2～5小时；冷却至40℃以下，加饮用水，搅拌使之分层，取上层油相；油相先用4％氢氧化钠溶液洗涤至TLC检测4‑羟基二苯甲酮消失，再用饮用水洗涤至pH为8～9；得到的产物在55～60℃下减压蒸出溶剂，冷却后即得到枸橼酸托瑞米芬中间体4‑[2‑(N，N‑二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮。

公开(公告)号：CN106966911A

公开(公告)日：2017-07-21

申请号：CN201710248184.7

申请日：2017-04-17

申请人： 福安药业集团宁波天衡制药有限公司

发明人： 徐骥 ,  王毅斌 ,  王陈杨 ,  赵爱霞 ,  汪伟

IPC分类号： C07C213/00 ,  C07C217/22 ,  C07C213/08 ,  C07C217/20

CPC分类号： C07C213/00 ,  C07C213/08 ,  C07C217/22 ,  C07C217/20

摘要： 本发明涉及枸橼酸托瑞米芬中间体4‑[2‑(N，N‑二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮及1，2‑二苯基‑1‑[4‑[2‑(N，N‑二甲氨基)乙氧基]苯基]‑1，4‑丁二醇的制备方法；其中4‑[2‑(N，N‑二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮的制备方法为：将4‑羟基二苯甲酮、无机碱、第一溶剂和第二溶剂混合，在53～58℃下搅拌0.8～2小时，然后冷却至40℃以下，加入N，N‑二甲氨基氯乙烷盐酸盐，升温至80～85℃搅拌反应2～5小时；冷却至40℃以下，加饮用水，搅拌使之分层，取上层油相；油相先用4％氢氧化钠溶液洗涤至TLC检测4‑羟基二苯甲酮消失，再用饮用水洗涤至pH为8～9；得到的产物在55～60℃下减压蒸出溶剂，冷却后即得到枸橼酸托瑞米芬中间体4‑[2‑(N，N‑二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮。