公开(公告)号：CN108383822B

公开(公告)日：2020-09-18

申请号：CN201810151787.X

申请日：2018-02-14

Applicant: 浙江车头制药股份有限公司 ,  江苏八巨药业有限公司 ,  浙江工业大学

Inventor： 蒲通 ,  陈恬 ,  王乃星 ,  王家洪 ,  张飞飞

IPC: C07D311/58

Abstract: 一种式(I)所示的2‑氯‑1‑(6‑氟‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃‑2‑基)乙酮的制备方法，所述制备方法为：步骤(a)，即有机锌试剂(III)的制备：锌粉和式(IV)所示的化合物在无水溶剂A中于50‑70℃下进行反应2‑3，生成有机锌试剂(III)；式(III)或(IV)中，X1选自Cl、Br、I，X2为Cl；步骤(b)：有机锌试剂无需后处理直接与式(II)所示的6‑氟‑2‑氰基‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃在无水溶剂B中于0～45℃进行反应15‑48h，然后淬灭未反应的有机锌试剂，所得反应液经后处理得到式(I)所示的2‑氯‑1‑(6‑氟‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃‑2‑基)乙酮。本发明方法工艺简单，反应条件温和，安全性高，适用于工业化生产。

公开(公告)号：CN108913729A

公开(公告)日：2018-11-30

申请号：CN201810672430.6

申请日：2018-06-26

Applicant: 浙江车头制药股份有限公司 ,  江苏八巨药业有限公司 ,  浙江工业大学

Inventor： 蒲通 ,  陈恬 ,  王乃星 ,  王福军 ,  王家洪 ,  宋庆宝 ,  谷绪顶 ,  张飞飞 ,  吕耀康

IPC: C12P17/06

Abstract: 本发明公开了一种奈必洛尔中间体——式I所示的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙醇的酶还原制备方法，其包括：(1)配制PH＝6.5-8.0的磷酸盐缓冲溶液；(2)于反应容器中加入步骤(1)配制的磷酸盐缓冲溶液、式II所示的R构型或S构型的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮、路易斯酸、S构型或R构型的羰基还原酶、辅酶I、供氢体，所述的供氢体是异丙醇或异丁醇，在温度20-50℃下反应，反应结束后经后处理分别得相应构型的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙醇。本发明方法反应条件温和，产物得率高，手性纯度好，易于操作，适用于工业化生产。

公开(公告)号：CN116063184B

公开(公告)日：2025-01-28

申请号：CN202211702692.5

申请日：2022-12-28

Applicant: 浙江车头制药股份有限公司

Inventor： 王意中 ,  蒲通 ,  陈恬 ,  陈光辉 ,  李延洁 ,  王鹏

IPC: C07C209/68 ,  C07C211/52 ,  C07C303/06 ,  C07C303/22 ,  C07C309/48

Abstract: 本发明公开了一种2‑溴‑6‑氟苯胺的制备方法，属于有机合成技术领域。具体包括：1)将2‑氟苯胺加入硫酸中，升温至180‑200℃反应完全，降至室温加入溴化氢和双氧水溶液，接着升温至35‑45℃反应，经后处理得到3‑氨基‑5‑溴‑4‑氟苯磺酸氢溴酸盐；2)将3‑氨基‑5‑溴‑4‑氟苯磺酸氢溴酸盐溶解在苯甲醚中，然后滴加硫酸，升温至50‑60℃至反应结束，后处理得到2‑氟‑3‑溴苯胺。本发明在制备3‑氨基‑5‑溴‑4‑氟苯磺酸氢溴酸盐过程中，采用98％硫酸一锅法反应，减少了后处理步骤，降低了大量废水的排放；脱磺酸步骤采用苯甲醚作为溶剂，利用反应过程中脱掉的磺酸转移至富电子苯甲醚上，将脱磺化温度从200℃降低到了50‑60℃，极大地减小了生产能耗，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN115974793B

公开(公告)日：2025-01-28

申请号：CN202211668147.9

申请日：2022-12-23

Applicant: 浙江车头制药股份有限公司

Inventor： 李延洁 ,  蒲通 ,  陈恬 ,  王乃星 ,  王家洪 ,  王意中 ,  鞠馥璟

IPC: C07D239/84 ,  C07D225/06

Abstract: 本发明公开了一种来特莫韦中间体拆分副产物的消旋回收方法，其包括以下步骤：1)将来特莫韦甲酯I经D‑DTTA拆分后的母液减压浓缩，再加入L‑DTTA成盐析出得式III所示的来特莫韦甲酯·L‑DTTA盐；2)将来特莫韦甲酯·L‑DTTA盐游离得到化合物IV；3)控制温度在12‑50℃，将化合物IV的溶液缓慢滴入叔丁醇钾的悬浮液中，保温反应得到式V所示的中间体；确定原料全部反应后，不经分离加入水，升温至50℃‑回流温度之间进行反应，反应完成后分离得到化合物VI；4)化合物VI经酯化反应得到来特莫韦甲酯I。本发明具有反应条件温和、操作简单、反应时间短、能耗明显降低、产物收率高质量好等优点。#imgabs0#

公开(公告)号：CN114369100B

公开(公告)日：2023-06-20

申请号：CN202111584817.4

申请日：2021-12-15

Applicant: 浙江车头制药股份有限公司

Inventor： 蒲通 ,  陈恬 ,  王乃星 ,  盛志红 ,  卢王杰 ,  郑利平 ,  王意中

IPC: C07D495/04

Abstract: 本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷球形晶型I的制备方法，其包含如下步骤：(1)将氯吡格雷游离碱溶解在溶剂A中，再加入溶剂B，搅拌并控制溶液温度在5～15℃，在0.5～1h内滴加浓硫酸；滴加完毕，控制溶液温度在在10～20℃，再在1.5～2.5h内缓慢滴加混合溶剂D；(2)混合溶剂D滴毕后加入晶种，在10～20℃保温结晶6～8h，保温结束后缓慢降温至2℃以下，总降温时间控制在24～36h之间；(3)在2℃以下进行过滤，滤饼用溶剂C洗涤，干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体。本发明所述硫酸氢氯吡格雷I晶型球颗粒的制备方法具有简单高效、可控、成本低、晶型稳定、质量优的特点。

公开(公告)号：CN113845417A

公开(公告)日：2021-12-28

申请号：CN202111145964.1

申请日：2021-09-28

Applicant: 浙江车头制药股份有限公司

Inventor： 陈恬 ,  陈冲 ,  车大庆 ,  王后勇 ,  杜小华 ,  王乃星 ,  鞠馥璟

IPC: C07C59/64 ,  C07C51/16 ,  B01J19/00

Abstract: 本发明公开了一种利用连续流微通道反应器氧化合成萘普生的方法，属于医药中间体技术领域。将2‑(6‑甲氧基‑2‑萘基)丙醛与溶剂形成的均相溶液再与氧化剂分别经计量泵打入微通道反应器中，在微通道中混合接触进行氧化反应，得到(±)‑2‑(6‑甲氧基‑2‑萘基)丙酸，即为萘普生。本发明所述方法解决了现有反应时间长，反应条件要求高，工艺安全系数低，成本高等问题，并具有操作简单、工艺安全性高、反应时间短、转化率和选择性好、产物纯度高、可连续化生产、可快速工业化放大等优点，反应结束后物料可以直接进入后处理操作，后处理简单，产物收率达到95％以上，纯度99％以上。

公开(公告)号：CN110981911A

公开(公告)日：2020-04-10

申请号：CN201910951140.X

申请日：2019-10-08

Applicant: 浙江车头制药股份有限公司

Inventor： 冉艳 ,  陈恬 ,  蒲通 ,  王乃星 ,  李建学

IPC: C07F9/6561

Abstract: 一种式IV所示的替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括如下步骤：1)化合物I与卤代试剂进行卤代反应得到卤代化合物II，所述卤代化合物II为外消旋体；2)步骤1)得到的卤代化合物II在有机溶剂B中进行溶剂介导的不对称转化，所述不对称转化反应在低于有机溶剂B的回流温度的温度条件下进行，反应完全后去除溶剂得到化合物III，所述化合物III中两种非对映异构体的比例S/R≥90％；所述有机溶剂B选自下列一种或任意几种的组合：甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯；3)步骤2)得到的化合物III与L-丙氨酸异丙酯或其盐经酰胺化反应制备得到式IV所示的替诺福韦艾拉酚胺。本发明的制备方法可以增强反应的可控性，缩短反应时间，适合于TAF的工业化生产。

公开(公告)号：CN105111163A

公开(公告)日：2015-12-02

申请号：CN201510540121.X

申请日：2015-08-28

Applicant: 浙江车头制药股份有限公司

Inventor： 宋明熙 ,  徐斌 ,  张飞飞 ,  杨建明 ,  陈恬

IPC: C07D265/32

CPC classification number: Y02P20/55 ,  C07D265/32

Abstract: 一种式(6)所示的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，包括以下步骤：反应B：化合物2经氢化还原得到化合物3；反应C：氮气保护下化合物3与叔丁氧羰基氯在碱性物质存在下反应得到化合物4；反应D：化合物4与氯乙酰氯在无机碱存在下反应得到化合物5；反应E：化合物5脱去BOC保护基得到化合物6。本发明中利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法具有原料廉价易得、反应条件较为温和、产率较高、适于工业化的优点。

公开(公告)号：CN103059023B

公开(公告)日：2015-09-30

申请号：CN201210592840.2

申请日：2012-12-31

Applicant: 浙江车头制药股份有限公司

Inventor： 蒲通 ,  杨振 ,  范一 ,  王家洪 ,  王福军 ,  杨建明 ,  陈恬

IPC: C07D473/18

Abstract: 本发明公开了一种制备更昔洛韦晶型Ⅱ的方法，所述方法包括以下步骤：将更昔洛韦和羧酸按1:5～50的重量比投料，体系升温至30～100℃保温搅拌0.5～24h；然后降温至20～29℃进行过滤，40～100℃烘干1～24h即得所述的更昔洛韦晶型II。本发明方法工艺简单、适合工业化生产，所得更昔洛韦晶型Ⅱ纯度高，稳定性好，易储存。

公开(公告)号：CN104193762A

公开(公告)日：2014-12-10

申请号：CN201410379975.X

申请日：2014-08-04

Applicant: 浙江车头制药股份有限公司

Inventor： 蒲通 ,  胡艾 ,  王乃星 ,  盛志红 ,  范一 ,  陈恬

IPC: C07D495/04 ,  C07C303/44 ,  C07C309/29

CPC classification number: C07D495/04

Abstract: 本发明公开了一种制备苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ的方法，包括：(a)将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶解在酮类溶剂中；(b)使所得混合物降温，加入含水苯磺酸，搅拌反应；(c)蒸掉部分酮类溶剂至饱和状态，加入晶种，搅拌结晶或者蒸掉酮类溶剂，加入烃类溶剂，搅拌结晶；(d)过滤，洗涤，干燥得苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ。本发明采用市场易得的含水苯磺酸来成盐，成本低廉，操作简单，制得的氯吡格雷晶型III纯度高，适于药用。