公开(公告)号：CN108383822B

公开(公告)日：2020-09-18

申请号：CN201810151787.X

申请日：2018-02-14

Applicant: 浙江车头制药股份有限公司 ,  江苏八巨药业有限公司 ,  浙江工业大学

Inventor： 蒲通 ,  陈恬 ,  王乃星 ,  王家洪 ,  张飞飞

IPC: C07D311/58

Abstract: 一种式(I)所示的2‑氯‑1‑(6‑氟‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃‑2‑基)乙酮的制备方法，所述制备方法为：步骤(a)，即有机锌试剂(III)的制备：锌粉和式(IV)所示的化合物在无水溶剂A中于50‑70℃下进行反应2‑3，生成有机锌试剂(III)；式(III)或(IV)中，X1选自Cl、Br、I，X2为Cl；步骤(b)：有机锌试剂无需后处理直接与式(II)所示的6‑氟‑2‑氰基‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃在无水溶剂B中于0～45℃进行反应15‑48h，然后淬灭未反应的有机锌试剂，所得反应液经后处理得到式(I)所示的2‑氯‑1‑(6‑氟‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃‑2‑基)乙酮。本发明方法工艺简单，反应条件温和，安全性高，适用于工业化生产。

公开(公告)号：CN108913729A

公开(公告)日：2018-11-30

申请号：CN201810672430.6

申请日：2018-06-26

Applicant: 浙江车头制药股份有限公司 ,  江苏八巨药业有限公司 ,  浙江工业大学

Inventor： 蒲通 ,  陈恬 ,  王乃星 ,  王福军 ,  王家洪 ,  宋庆宝 ,  谷绪顶 ,  张飞飞 ,  吕耀康

IPC: C12P17/06

Abstract: 本发明公开了一种奈必洛尔中间体——式I所示的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙醇的酶还原制备方法，其包括：(1)配制PH＝6.5-8.0的磷酸盐缓冲溶液；(2)于反应容器中加入步骤(1)配制的磷酸盐缓冲溶液、式II所示的R构型或S构型的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮、路易斯酸、S构型或R构型的羰基还原酶、辅酶I、供氢体，所述的供氢体是异丙醇或异丁醇，在温度20-50℃下反应，反应结束后经后处理分别得相应构型的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙醇。本发明方法反应条件温和，产物得率高，手性纯度好，易于操作，适用于工业化生产。

公开(公告)号：CN102718766A

公开(公告)日：2012-10-10

申请号：CN201210192769.9

申请日：2012-06-08

Applicant: 浙江工业大学 ,  浙江车头制药股份有限公司

Inventor： 李坚军 ,  蒲通 ,  鞠金军 ,  苏为科 ,  王乃星

IPC: C07D473/18

Abstract: 本发明公开了一种7-位双乙酰阿昔洛韦制备双乙酰阿昔洛韦的方法：7-位双乙酰阿昔洛韦与2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯和醋酐在三氟甲磺酸铵盐催化剂作用下，于有机溶剂中，控制温度30～150℃反应1～30h，反应结束后，分离纯化得目标产物双乙酰阿昔洛韦。本发明反应条件温和、周期短、操作简便；反应过程易于控制，能使7-位双乙酰阿昔洛韦转化为双乙酰阿昔洛韦，转化率较高，转化完成后经过简单操作即能得到纯度较高的产品，这一转化过程不仅降低了三废处理成本，而且提高了资源利用率，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN102718766B

公开(公告)日：2014-09-03

申请号：CN201210192769.9

申请日：2012-06-08

Applicant: 浙江工业大学 ,  浙江车头制药股份有限公司

Inventor： 李坚军 ,  蒲通 ,  鞠金军 ,  苏为科 ,  王乃星

IPC: C07D473/18

Abstract: 本发明公开了一种7-位双乙酰阿昔洛韦制备双乙酰阿昔洛韦的方法：7-位双乙酰阿昔洛韦与2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯和醋酐在三氟甲磺酸铵盐催化剂作用下，于有机溶剂中，控制温度30～150℃反应1～30h，反应结束后，分离纯化得目标产物双乙酰阿昔洛韦。本发明反应条件温和、周期短、操作简便；反应过程易于控制，能使7-位双乙酰阿昔洛韦转化为双乙酰阿昔洛韦，转化率较高，转化完成后经过简单操作即能得到纯度较高的产品，这一转化过程不仅降低了三废处理成本，而且提高了资源利用率，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN116063184A

公开(公告)日：2023-05-05

申请号：CN202211702692.5

申请日：2022-12-28

Applicant: 浙江车头制药股份有限公司

Inventor： 王意中 ,  蒲通 ,  陈恬 ,  陈光辉 ,  李延洁 ,  王鹏

IPC: C07C209/68 ,  C07C211/52 ,  C07C303/06 ,  C07C303/22 ,  C07C309/48

Abstract: 本发明公开了一种2‑溴‑6‑氟苯胺的制备方法，属于有机合成技术领域。具体包括：1)将2‑氟苯胺加入硫酸中，升温至180‑200℃反应完全，降至室温加入溴化氢和双氧水溶液，接着升温至35‑45℃反应，经后处理得到3‑氨基‑5‑溴‑4‑氟苯磺酸氢溴酸盐；2)将3‑氨基‑5‑溴‑4‑氟苯磺酸氢溴酸盐溶解在苯甲醚中，然后滴加硫酸，升温至50‑60℃至反应结束，后处理得到2‑氟‑3‑溴苯胺。本发明在制备3‑氨基‑5‑溴‑4‑氟苯磺酸氢溴酸盐过程中，采用98％硫酸一锅法反应，减少了后处理步骤，降低了大量废水的排放；脱磺酸步骤采用苯甲醚作为溶剂，利用反应过程中脱掉的磺酸转移至富电子苯甲醚上，将脱磺化温度从200℃降低到了50‑60℃，极大地减小了生产能耗，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN113980020A

公开(公告)日：2022-01-28

申请号：CN202111387444.1

申请日：2021-11-22

Applicant: 浙江车头制药股份有限公司

Inventor： 陈恬 ,  王家洪 ,  蒲通 ,  王乃星 ,  罗邦德 ,  王意中

IPC: C07D471/08 ,  C07C59/255 ,  C07C51/41 ,  C07C51/43

Abstract: 本发明涉及酒石酸伐尼克兰两种无水晶型A、B晶型的制备方法，属于药物化学技术领域。将伐尼克兰溶解在溶剂I中，完全溶解后加入溶剂II，得伐尼克兰溶液，升温至40℃以上；将L‑酒石酸溶解在溶剂I中，完全溶解后加入溶剂II，得L‑酒石酸溶液；将L‑酒石酸溶液滴加到伐尼克兰溶液中，滴加完毕后保温搅拌；过滤，用溶剂II洗涤，干燥，得A晶型酒石酸伐尼克兰；本发明所采用的方法易于操作，产物溶残低，外观颜色好、晶型纯度高，适合于工业化生产。

公开(公告)号：CN103467469B

公开(公告)日：2016-03-30

申请号：CN201310351546.7

申请日：2013-08-13

Applicant: 浙江车头制药股份有限公司

Inventor： 蒲通 ,  王家洪 ,  范一 ,  王福军 ,  王乃星 ,  陈恬 ,  杨振 ,  杨建明

IPC: C07D473/18

Abstract: 本发明公开了一种三乙酰更昔洛韦异构体的分离方法，所述的分离方法包括：（1）所述三乙酰更昔洛韦异构体粗品加入析晶溶剂，升温至回流保温，然后降温至析料，过滤、洗涤、干燥得N7/N9三乙酰更昔洛韦异构体混合物；（2）将N7/N9三乙酰更昔洛韦异构体混合物加入分离溶剂A，升温至物料溶清后降温析出固体，过滤，分离得到滤液和滤饼，滤饼经洗涤、烘干得到N7三乙酰更昔洛韦异构体；（3）将步骤（2）得到的滤液和洗涤液合并减压浓缩至干，然后再加入分离溶剂B，升温至回流状态保温，降温析出固体，过滤，滤饼经洗涤、烘干得到N9三乙酰更昔洛韦异构体。本发明的分离方法操作简单，分离效率高，分离得到的N9异构体纯度高。

公开(公告)号：CN113980020B

公开(公告)日：2023-05-09

申请号：CN202111387444.1

申请日：2021-11-22

Applicant: 浙江车头制药股份有限公司

Inventor： 蒲通 ,  陈恬 ,  王家洪 ,  王乃星 ,  罗邦德 ,  王意中

IPC: C07D471/08 ,  C07C59/255 ,  C07C51/41 ,  C07C51/43

Abstract: 本发明涉及酒石酸伐尼克兰两种无水晶型A、B晶型的制备方法，属于药物化学技术领域。将伐尼克兰溶解在溶剂I中，完全溶解后加入溶剂II，得伐尼克兰溶液，升温至40℃以上；将L‑酒石酸溶解在溶剂I中，完全溶解后加入溶剂II，得L‑酒石酸溶液；将L‑酒石酸溶液滴加到伐尼克兰溶液中，滴加完毕后保温搅拌；过滤，用溶剂II洗涤，干燥，得A晶型酒石酸伐尼克兰；本发明所采用的方法易于操作，产物溶残低，外观颜色好、晶型纯度高，适合于工业化生产。

公开(公告)号：CN110272455A

公开(公告)日：2019-09-24

申请号：CN201910301252.0

申请日：2019-04-15

Applicant: 浙江车头制药股份有限公司

Inventor： 冉艳 ,  陈恬 ,  蒲通 ,  王乃星 ,  李建学

IPC: C07F9/6561

Abstract: 本发明公开了一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体——单苯基PMPA的制备方法，包括以下步骤：(1)由式I所示的PMPA制备式II所示的双卤代化合物；(2)在乙腈溶剂中，式II所示的双卤代化合物和苯酚在碱催化剂作用下于40℃～81℃发生取代反应，HPLC跟踪检测，当反应至单苯基PMPA含量≥90％时，停止反应，所得反应液经后处理得到式III所示的单苯基PMPA，所述碱催化剂为三乙胺或吡啶，所述苯酚用量为PMPA摩尔当量的1.5～4倍，碱催化剂用量为PMPA摩尔当量的0.5～1.5倍。本发明的单苯基PMPA的制备方法，避免了现有技术中的苛刻条件，简化了反应步骤，且原料易得，反应温和，成本较低，产物产率高、纯度好，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN103570618A

公开(公告)日：2014-02-12

申请号：CN201310463503.8

申请日：2013-09-30

Applicant: 浙江车头制药股份有限公司

Inventor： 张飞飞 ,  蒲通 ,  范一 ,  陈恬 ,  王乃星 ,  杨建明

IPC: C07D215/18

CPC classification number: C07D215/18

Abstract: 本发明公开了一种孟鲁司特钠盐的制备方法，包括：A、使孟鲁司特游离酸转化为孟鲁司特二环己胺盐；B、使孟鲁司特二环己胺盐转化为孟鲁司特二正丙胺盐；C、使孟鲁司特二正丙胺盐转化为孟鲁司特钠盐。本发明所公开的孟鲁司特钠盐的制备方法，具有操作简单、收率高、产物纯度高等优点。