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公开(公告)号：CN114605366B
公开(公告)日：2023-10-10
申请号：CN202210455508.5
申请日：2022-04-28
Applicant: 拓信达(启东)医药生物科技有限公司 , 北京大学生命科学华东产业研究院
IPC: C07D309/10
Abstract: 本发明公开了一种连续流制备羟丙基吡喃三醇的合成方法和合成系统，使用连续流工艺，反应过程中所得中间体无需分离，包括以下步骤：木糖和乙酰化试剂在碱性条件下，在连续流反应器中进行取代反应和还原反应，接着经过淬灭后再进行萃取、分液，脱溶后即得。本发明所提供的连续流制备羟丙基吡喃三醇的合成方法，反应时间短，操作简便，自动化程度高，试剂廉价易得，所得产品(式I化合物)纯度好，焦糖等杂质少，刺激性气味少，透明度高，异构体比例少，单一构型占比高。同时制备方法安全性高，产能大，收率高，可降低环保污染，具有良好的工业应用前景。
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公开(公告)号：CN114716382B
公开(公告)日：2023-10-27
申请号：CN202210558213.0
申请日：2022-05-20
Applicant: 拓信达(启东)医药生物科技有限公司 , 北京大学生命科学华东产业研究院 , 上海晋鲁医药科技有限公司
IPC: C07D231/56
Abstract: 本发明公开了一种抗新冠药物Ensitrelvir中间体的连续流合成工艺，属于医药中间体技术领域。以2‑氟‑4‑氯苯甲醛为原料，与浓硫酸/浓硝酸连续流硝化反应得到2‑氟‑4‑氯‑5‑硝基苯甲醛，接着与Boc‑甲基肼关环反应，得到6‑氯‑2‑甲基‑5‑硝基‑1‑氢‑吲唑，最后在动态螺杆反应器中发生还原反应，得到抗新冠药物Ensitrelvir中间体6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺。本发明连续流合成方法，避免了传统硝化反应的安全隐患，关环过程中具有高度选择性，适合工业化放大生产。
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公开(公告)号：CN113336706A
公开(公告)日：2021-09-03
申请号：CN202110660679.7
申请日：2021-06-15
Applicant: 拓信达(启东)医药生物科技有限公司 , 连云港杰瑞药业有限公司 , 北京大学生命科学华东产业研究院
IPC: C07D233/90
Abstract: 本发明公开了一种连续流制备奥美沙坦酯中间体合成方法，属于药物合成技术领域，包括下列步骤：步骤(1)，将式I化合物2‑丙基‑4,5‑咪唑二羧酸乙酯I溶解于有机溶剂中行成反应相A，步骤(2)，将商业化购买的甲基氯化镁溶液作为反应相B，步骤(3)，将反应相A和反应相B用柱塞泵以一定流速泵入混合器中，然后进入反应器，保留一定时间后，用酸水相C淬灭，并进入油水连续分液器，进行分液，即得化合物式II的有机溶液，脱溶后重结晶可得式II化合物，解决了现有制作过程纯度低、成本高的技术问题，本发明产品纯度高，杂质少，关键杂质A、关键杂质B和关键杂质C的含量均可控制在0.1％以下，且原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，合成效率高，适于工业化生产，为制备奥美沙坦酯及中间体提供了一条新的连续流途径。
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公开(公告)号：CN113336706B
公开(公告)日：2022-04-22
申请号：CN202110660679.7
申请日：2021-06-15
Applicant: 拓信达(启东)医药生物科技有限公司 , 连云港杰瑞药业有限公司 , 北京大学生命科学华东产业研究院
IPC: C07D233/90
Abstract: 本发明公开了一种连续流制备奥美沙坦酯中间体合成方法，属于药物合成技术领域，包括下列步骤：步骤(1)，将式I化合物2‑丙基‑4,5‑咪唑二羧酸乙酯I溶解于有机溶剂中行成反应相A，步骤(2)，将商业化购买的甲基氯化镁溶液作为反应相B，步骤(3)，将反应相A和反应相B用柱塞泵以一定流速泵入混合器中，然后进入反应器，保留一定时间后，用酸水相C淬灭，并进入油水连续分液器，进行分液，即得化合物式II的有机溶液，脱溶后重结晶可得式II化合物，解决了现有制作过程纯度低、成本高的技术问题，本发明产品纯度高，杂质少，关键杂质A、关键杂质B和关键杂质C的含量均可控制在0.1％以下，且原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，合成效率高，适于工业化生产，为制备奥美沙坦酯及中间体提供了一条新的连续流途径。
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公开(公告)号：CN114716382A
公开(公告)日：2022-07-08
申请号：CN202210558213.0
申请日：2022-05-20
Applicant: 拓信达(启东)医药生物科技有限公司 , 北京大学生命科学华东产业研究院 , 上海晋鲁医药科技有限公司
IPC: C07D231/56
Abstract: 本发明公开了一种抗新冠药物Ensitrelvir中间体的连续流合成工艺，属于医药中间体技术领域。以2‑氟‑4‑氯苯甲醛为原料，与浓硫酸/浓硝酸连续流硝化反应得到2‑氟‑4‑氯‑5‑硝基苯甲醛，接着与Boc‑甲基肼关环反应，得到6‑氯‑2‑甲基‑5‑硝基‑1‑氢‑吲唑，最后在动态螺杆反应器中发生还原反应，得到抗新冠药物Ensitrelvir中间体6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺。本发明连续流合成方法，避免了传统硝化反应的安全隐患，关环过程中具有高度选择性，适合工业化放大生产。
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公开(公告)号：CN114605366A
公开(公告)日：2022-06-10
申请号：CN202210455508.5
申请日：2022-04-28
Applicant: 拓信达(启东)医药生物科技有限公司 , 北京大学生命科学华东产业研究院
IPC: C07D309/10
Abstract: 本发明公开了一种连续流制备羟丙基吡喃三醇的合成方法和合成系统，使用连续流工艺，反应过程中所得中间体无需分离，包括以下步骤：木糖和乙酰化试剂在碱性条件下，在连续流反应器中进行取代反应和还原反应，接着经过淬灭后再进行萃取、分液，脱溶后即得。本发明所提供的连续流制备羟丙基吡喃三醇的合成方法，反应时间短，操作简便，自动化程度高，试剂廉价易得，所得产品(式I化合物)纯度好，焦糖等杂质少，刺激性气味少，透明度高，异构体比例少，单一构型占比高。同时制备方法安全性高，产能大，收率高，可降低环保污染，具有良好的工业应用前景。
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公开(公告)号：CN114380694A
公开(公告)日：2022-04-22
申请号：CN202111652928.4
申请日：2021-12-31
Applicant: 拓信达(启东)医药生物科技有限公司 , 北京大学生命科学华东产业研究院
IPC: C07C201/08 , C07C205/56 , C07C201/16
Abstract: 本发明公开一种连续流制备吲哚布芬中间体的合成方法，步骤一，将式I化合物2‑苯基丁酸溶解于有机溶剂中形成反应相A，步骤二，将浓硫酸和发烟硝酸的混酸溶液作为反应相B，步骤三，将反应相A和反应相B分别用柱塞泵以一定流速泵入反应器中混合反应，反应器维持在一定温度和一定时间进行反应；步骤四，反应物料流出反应器后用冰水淬灭，收集，过滤，烘干后重结晶可得式II化合物。使用本连续流工艺制备式II化合物纯度高，HPLC纯度>99.8%；由于反应时间短，杂质B的含量均可控制在0.1%以下。由此式II化合物合成的吲哚布芬原料药中，与此式II相关的化合物杂质均低于0.1%。
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公开(公告)号：CN114380694B
公开(公告)日：2024-02-09
申请号：CN202111652928.4
申请日：2021-12-31
Applicant: 拓信达(启东)医药生物科技有限公司 , 北京大学生命科学华东产业研究院
IPC: C07C201/08 , C07C205/56 , C07C201/16
Abstract: 本发明公开一种连续流制备吲哚布芬中间体的合成方法，步骤一，将式I化合物2‑苯基丁酸溶解于有机溶剂中形成反应相A，步骤二，将浓硫酸和发烟硝酸的混酸溶液作为反应相B，步骤三，将反应相A和反应相B分别用柱塞泵以一定流速泵入反应器中混合反应，反应器维持在一定温度和一定时间进行反应；步骤四，反应物料流出反应器后用冰水淬灭，收集，过滤，烘干后重结晶可得式II化合物。使用本连续流工艺制备式II化合物纯度高，HPLC纯度>99.8%；由于反应时间短，杂质B的含量均可控制在0.1%以下。由此式II化合物合成的吲哚布芬原料药中，与此式II相关的化合物杂质均低于0.1%。
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公开(公告)号：CN113045510B
公开(公告)日：2022-05-27
申请号：CN202110345947.6
申请日：2021-03-31
Applicant: 北京大学生命科学华东产业研究院 , 拓信达(启东)医药生物科技有限公司
IPC: C07D271/06
Abstract: 本发明公开了一种阿塔鲁伦的制备方法，包括：加成步骤，在碱性条件下，3‑氰基苯甲酸酯使用第一混合溶剂和盐酸羟胺反应得到式III中间体；缩合步骤，在第一有机溶剂中，将式III中间体与邻氟苯甲酸进行缩合反应得到式IV中间体；环合步骤，在第二有机溶剂中，以路易斯酸进行催化，式IV中间体进行分子内脱水得到式V中间体；酯水解步骤，在碱性条件下，式V中间体使用第二混合溶剂进行酯水解，即得。本发明以廉价原料经加成、缩合、环合和酯水解四大步骤，反应条件温和，工艺简单，成本低，有利于工业化生产。同时反应过程中的溶剂基本能回收，合成成本低，反应环境良好；另外纯化操作简单，且目标化合物阿塔鲁伦的总收率和产品纯度高。
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公开(公告)号：CN113045510A
公开(公告)日：2021-06-29
申请号：CN202110345947.6
申请日：2021-03-31
Applicant: 北京大学生命科学华东产业研究院 , 拓信达(启东)医药生物科技有限公司
IPC: C07D271/06
Abstract: 本发明公开了一种阿塔鲁伦的制备方法，包括：加成步骤，在碱性条件下，3‑氰基苯甲酸酯使用第一混合溶剂和盐酸羟胺反应得到式III中间体；缩合步骤，在第一有机溶剂中，将式III中间体与邻氟苯甲酸进行缩合反应得到式IV中间体；环合步骤，在第二有机溶剂中，以路易斯酸进行催化，式IV中间体进行分子内脱水得到式V中间体；酯水解步骤，在碱性条件下，式V中间体使用第二混合溶剂进行酯水解，即得。本发明以廉价原料经加成、缩合、环合和酯水解四大步骤，反应条件温和，工艺简单，成本低，有利于工业化生产。同时反应过程中的溶剂基本能回收，合成成本低，反应环境良好；另外纯化操作简单，且目标化合物阿塔鲁伦的总收率和产品纯度高。
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