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公开(公告)号：CN112279776B
公开(公告)日：2022-09-02
申请号：CN202011201831.7
申请日：2020-11-02
Applicant: 扬州中宝药业股份有限公司
IPC: C07C231/12 , C07C233/43 , C07D301/26 , C07D303/36 , C07C231/02 , C07C233/25 , C07C213/02 , C07C217/86 , C07C201/12 , C07C205/37 , C07C51/43 , C07C59/255
Abstract: 本发明公开了一种合成阿福特罗游离碱的方法，包括如下步骤：(1)以如式SM1所示的化合物为原料，在第一溶剂中，经羰基手性还原反应，得到含有如式M1所示化合物的反应液，浓缩干；(2)用第二溶剂将步骤(1)所得物料溶解，经氢化反应，得到含有如式M2所示化合物的反应液，反应液过滤，滤液降温；(3)步骤(2)降温后的滤液经甲酰化反应得到含有如式M3所示化合物的反应液，浓缩干；(4)用第三溶剂将步骤(3)所得物料溶解，经成环反应得到含有如式M4所示化合物和游离态SM2的反应液，过滤，滤液浓缩干；(5)用第四溶剂将步骤(4)所得物料溶解，经缩合反应得到含有如式M5所示阿福特罗前体，M5经氢化脱苄即得。
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公开(公告)号：CN111944855B
公开(公告)日：2022-08-30
申请号：CN202010914487.X
申请日：2020-09-03
Applicant: 扬州中宝药业股份有限公司
IPC: C12P13/00 , C07C231/12 , C07C233/43 , C07C213/02 , C07C233/25 , C07D303/36 , C07C217/86 , C07C231/02
Abstract: 本发明公开了一种合成(R)‑1‑(4‑(苄氧基)‑3‑硝基苯基)‑2‑溴乙醇的方法，将式SM1所示的化合物在羰基还原酶的作用下进行反应，即得。本发明合成(R)‑1‑(4‑(苄氧基)‑3‑硝基苯基)‑2‑溴乙醇(M1)与化学拆分或手性还原相方法比有很多优点，本发明产率较高，立体选择性较好，反应条件温和，避免使用氢气、硼烷等危险试剂，生产成本低廉等优点。将该手性中间体用于合成抗哮喘药物(R，R)‑福莫特罗，产品纯化简单，产率高，可用于较大规模工业生产。
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公开(公告)号：CN111944855A
公开(公告)日：2020-11-17
申请号：CN202010914487.X
申请日：2020-09-03
Applicant: 扬州中宝药业股份有限公司
IPC: C12P13/00 , C07C231/12 , C07C233/43 , C07C213/02 , C07C233/25 , C07D303/36 , C07C217/86 , C07C231/02
Abstract: 本发明公开了一种合成(S)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇的方法，将式SM1所示的化合物在羰基还原酶的作用下进行反应，即得。本发明合成(S)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(M1)与化学拆分或手性还原相方法比有很多优点，本发明产率较高，立体选择性较好，反应条件温和，避免使用氢气、硼烷等危险试剂，生产成本低廉等优点。将该手性中间体用于合成抗哮喘药物(R，R)-福莫特罗，产品纯化简单，产率高，可用于较大规模工业生产。
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公开(公告)号：CN114573500A
公开(公告)日：2022-06-03
申请号：CN202210397728.7
申请日：2022-04-15
Applicant: 扬州中宝药业股份有限公司
IPC: C07D211/46
Abstract: 本发明公开了一种雷芬那辛中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)式I所示甲氨基乙醛缩二甲醇与保护基团化合物经保护反应得到式Ⅱ所示化合物；(2)式Ⅱ所示化合物与盐酸溶液经水解反应得到式Ⅲ所示化合物；(3)式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示哌啶‑4‑基[1,1‑联苯]‑2‑氨基甲酸酯和三乙酰氧基硼氢化钠经还原胺化反应得到式V所示化合物；(4)式V所示化合物经脱保护反应得到式VI所示雷芬那辛中间体。本发明采用Fmoc‑Cl作为氨基保护基，避免了Pd/C加氢高压脱保护基过程，具有反应条件更加温和安全，生产成本更加低廉，对环境污染更小等优点。
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公开(公告)号：CN112209841B
公开(公告)日：2022-03-04
申请号：CN202011136961.7
申请日：2020-10-22
Applicant: 扬州中宝药业股份有限公司
IPC: C07C213/00 , C07C213/08 , C07C213/10 , C07C215/60 , C07C213/04 , C07C217/70 , C07D301/26 , C07D303/22 , C07C41/26 , C07C43/23 , C07C45/63 , C07C49/84
Abstract: 本发明公开了一种特布他林的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将3,5‑二甲氧基苯乙酮与四丁基三溴化铵反应，得到2‑溴‑1‑(3,5‑二甲氧基苯基)乙酮；(2)将其与还原剂在甲醇中反应，得到2‑溴‑1‑(3,5‑二甲氧基苯基)乙醇；(3)将其在碱性条件下进行成环反应，生成2‑(3,5‑二甲基氧基)环氧乙烷；(4)将其与叔丁胺反应，生成1‑(3,5‑二甲氧基苯基)‑2‑叔丁氨基‑乙醇；(5)将其在酸性条件脱甲基，得到1‑(3,5‑二羟基苯基)‑2‑叔丁氨基‑乙醇的盐，即为特布他林。本发明中且总摩尔收率约60％，远高于现有技术的收率，适合工业化生产。
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Patent Agency Ranking
公开(公告)号：CN113121412A
公开(公告)日：2021-07-16
申请号：CN202110423411.1
申请日：2021-04-20
Applicant: 扬州中宝药业股份有限公司
IPC: C07D211/46
Abstract: 本发明公开了一种雷芬那辛中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)式I所示甲氨基乙醛缩二甲醇与保护基团化合物经保护反应得到式Ⅱ所示化合物；(2)式Ⅱ所示化合物与盐酸溶液经水解反应得到式Ⅲ所示化合物；(3)式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示哌啶‑4‑基[1,1‑联苯]‑2‑氨基甲酸酯和三乙酰氧基硼氢化钠经还原胺化反应得到式V所示化合物；(4)式V所示化合物经脱保护反应得到式VI所示雷芬那辛中间体。本发明分别采用Troc‑Cl和Fmoc‑Cl作为氨基保护基，避免了Pd/C加氢高压脱保护基过程，具有反应条件更加温和安全，生产成本更加低廉，对环境污染更小等优点。
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公开(公告)号：CN111909049A
公开(公告)日：2020-11-10
申请号：CN202010914023.9
申请日：2020-09-03
Applicant: 扬州中宝药业股份有限公司
IPC: C07C231/24 , C07C233/43 , C07C51/42 , C07C59/255
Abstract: 本发明公开了一种酒石酸阿福特罗精制的方法，包括如下步骤：(1)将酒石酸阿福特罗溶于50-70℃的异丙醇与水的混合溶剂中，再加入活性炭，保温搅拌3-10min，过滤，得到滤液；(2)向所得滤液中加入异丙醇和甲苯，0-10℃下搅拌析晶，过滤，滤饼干燥，即为酒石酸阿福特罗一次精制品；(3)向步骤(2)所得酒石酸阿福特罗一次精制品中加入异丙醇、水和甲苯的混合溶剂，于30-50℃打浆搅拌2～5h，再降温至0-15℃打浆搅拌析晶，过滤，滤饼干燥，即为酒石酸阿福特罗成品。本发明通过采用异丙醇/水/甲苯的混合溶剂，有效的去除成品中的杂质A及其他杂质，使成品纯度达到99.9％以上，所有单杂均＜0.1％。
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公开(公告)号：CN114573500B
公开(公告)日：2024-02-20
申请号：CN202210397728.7
申请日：2022-04-15
Applicant: 扬州中宝药业股份有限公司
IPC: C07D211/46
Abstract: 本发明公开了一种雷芬那辛中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)式I所示甲氨基乙醛缩二甲醇与保护基团化合物经保护反应得到式Ⅱ所示化合物；(2)式Ⅱ所示化合物与盐酸溶液经水解反应得到式Ⅲ所示化合物；(3)式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示哌啶‑4‑基[1,1‑联苯]‑2‑氨基甲酸酯和三乙酰氧基硼氢化钠经还原胺化反应得到式V所示化合物；(4)式V所示化合物经脱保护反应得到式VI所示雷芬那辛中间体。本发明采用Fmoc‑Cl作为氨基保护基，避免了Pd/C加氢高压脱保护基过程，具有反应条件更加温和安全，生产成本更加低廉，对环境污染更小等优点。
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公开(公告)号：CN111909049B
公开(公告)日：2023-04-25
申请号：CN202010914023.9
申请日：2020-09-03
Applicant: 扬州中宝药业股份有限公司
IPC: C07C231/24 , C07C233/43 , C07C51/42 , C07C59/255
Abstract: 本发明公开了一种酒石酸阿福特罗精制的方法，包括如下步骤：(1)将酒石酸阿福特罗溶于50‑70℃的异丙醇与水的混合溶剂中，再加入活性炭，保温搅拌3‑10min，过滤，得到滤液；(2)向所得滤液中加入异丙醇和甲苯，0‑10℃下搅拌析晶，过滤，滤饼干燥，即为酒石酸阿福特罗一次精制品；(3)向步骤(2)所得酒石酸阿福特罗一次精制品中加入异丙醇、水和甲苯的混合溶剂，于30‑50℃打浆搅拌2～5h，再降温至0‑15℃打浆搅拌析晶，过滤，滤饼干燥，即为酒石酸阿福特罗成品。本发明通过采用异丙醇/水/甲苯的混合溶剂，有效的去除成品中的杂质A及其他杂质，使成品纯度达到99.9％以上，所有单杂均＜0.1％。
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公开(公告)号：CN113121416A
公开(公告)日：2021-07-16
申请号：CN202110517065.3
申请日：2021-05-12
Applicant: 扬州中宝药业股份有限公司
IPC: C07D211/62
Abstract: 本发明公开了一种雷芬那辛的制备方法，包括如下步骤：(1)式I所示对甲酰基苯甲酸甲酯与式Ⅱ所示化合物经还原胺化反应得到式Ⅲ所示化合物；(2)式Ⅲ所示化合物与氢氧化钠溶液经水解反应得到式Ⅳ所示化合物；(3)式Ⅳ所示化合物与式V所示化合物和1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、1‑羟基苯并三唑经缩合反应得到式VI所示化合物；(4)式VI所示化合物与盐酸溶液经酸水解反应得到式Ⅶ所示化合物；(5)式Ⅶ所示对甲酰基苯甲酸甲酯与式Ⅷ所示化合物经还原胺化反应得到式Ⅸ所示雷芬那辛。本发明所提供的方法缩短了合成路线，避免了Pd/C加氢高压脱保护基过程，具有反应条件更加温和安全等优点。
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