公开(公告)号：CN1297889A

公开(公告)日：2001-06-06

申请号：CN99120402.6

申请日：1999-12-01

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 崔元兴 ,  杜建华 ,  于小萍

IPC: C07D231/48

Abstract: 本发明提供了一种制备[(1,5－二甲基－2－苯基－3－氧代－2,3－二氧－1H－吡唑－4－基)甲氨基]甲烷磺酸镁盐六水合物的工艺,是以安乃近和镁盐作原料来制取,是按以下步骤进行操作:1、将安乃近和溶媒预先加热后,再与镁盐和溶媒的混合溶液反应,反应温度为60～85℃;2、将反应液经压滤、洗脱,经结晶、干燥得产物。该工艺简单,收率高,无污染,无需脱色,易于工业化生产。

公开(公告)号：CN115073321A

公开(公告)日：2022-09-20

申请号：CN202210852595.8

申请日：2022-07-20

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 吴辉 ,  窦国华 ,  王剑平 ,  乔苗 ,  于小萍

IPC: C07C253/30 ,  C07C253/34 ,  C07C255/25 ,  F26B11/06 ,  F26B25/04

Abstract: 一种1,4‑双[双(2‑氰基乙基)氨基]丁烷的制备方法，包括如下步骤：以苄基三甲基氢氧化铵做催化剂，1,4‑丁二胺和丙烯腈为原料，水为溶剂，经过反应、过滤、洗涤、干燥制得。本发明所用的催化剂苄基三甲基氢氧化铵投料量为1,4‑丁二胺用量的5％，用量较少，也容易处理去除，在整体的反应当中提高反应速度，降低了反应温度，减少了副反应。

公开(公告)号：CN102659672A

公开(公告)日：2012-09-12

申请号：CN201210136992.1

申请日：2012-05-07

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 商艳梅 ,  郑忠辉 ,  于小萍 ,  张滨

IPC: C07D211/90

Abstract: 本发明属于化工制药领域，特别涉及一种高纯度苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，包括以下步骤：(1)在氮气保护下，将左旋氨氯地平溶于配量的热水中，然后加入苯磺酸的水溶液，固体全溶后，再慢慢降温，降温过程中，析出片状固体，过滤，得苯磺酸左旋氨氯地平粗品；(2)在氮气保护下，将苯磺酸左旋氨氯地平粗品，溶于配量的乙醇中，全溶后，然后滴加配量的水，滴加水的过程中，析出固体，过滤，得苯磺酸左旋氨氯地平精制品。本发明的优点在于：不仅成功得解决了以往所有专利工艺的难过滤的问题，而且使得苯磺酸左旋氨氯地平成品质量非常好，HPLC含量(面积归一化)几乎都为100%。

公开(公告)号：CN111484427A

公开(公告)日：2020-08-04

申请号：CN202010439209.3

申请日：2020-05-22

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 吴辉 ,  窦国华 ,  王剑平 ,  乔苗 ,  于小萍

IPC: C07C253/30 ,  C07C255/24 ,  C07C253/34

Abstract: 本发明提供了一种高纯度的1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷的制备方法，以1,4-丁二胺和丙烯腈为原料，水为溶剂，经过反应、过滤、洗涤、干燥制得，1,4-丁二胺和丙烯腈的摩尔配比为1,4-丁二胺：丙烯腈＝1:4.1～4.3；反应溶剂水的用量按g/ml重量体积比是1,4-丁二胺：水＝1:8～30；反应温度为35～43℃；本发明的技术方案降低丙烯腈投料配量，比理论值摩尔配比1:4略高，在合适的温度下，产物可以随反应进程析出，反应结束，过滤洗涤即可；产物中少量杂质水洗除去，不需要进行重结晶，后处理过程简单。

公开(公告)号：CN103435567A

公开(公告)日：2013-12-11

申请号：CN201310407962.4

申请日：2013-09-09

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 商艳梅 ,  宋广慧 ,  张滨 ,  郭照奎 ,  于小萍

IPC: C07D257/04

Abstract: 本发明公开了一种缬沙坦的精制方法，属于医药化学技术领域。将异构体含量为1.0～10.0%的缬沙坦粗品溶于醇溶剂-酯溶剂体系中，然后升温至30～70℃，使缬沙坦粗品全部溶解，再慢慢降温、析晶、过滤，得到缬沙坦精制品。醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上以任意比例混合，酯溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸甲酯中的一种或两种以上以任意比例混合。醇溶剂、酯溶剂与缬沙坦粗品的质量比为0.05～1.0：1.0～10.0：1。本发明不仅能够将缬沙坦粗品中异构体的含量由1.0～10.0%降至几乎检不出，提高了缬沙坦成品质量，且改善了缬沙坦成品的粒度，便于产品放料、离心和干燥；操作简单，成本低，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN1100041C

公开(公告)日：2003-01-29

申请号：CN99120402.6

申请日：1999-12-01

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 崔元兴 ,  杜建华 ,  于小萍

IPC: C07D231/22

Abstract: 本发明提供了一种制备[(1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)甲氨基]甲烷磺酸镁盐六水合物的工艺，是以安乃近和镁盐作原料来制取，是按以下步骤进行操作：1、将安乃近和溶媒预先加热后，再与镁盐和溶媒的混合溶液反应，反应温度为60～85℃；2、将反应液经压滤、洗脱，经结晶、干燥得产物。该工艺简单，收率高，无污染，无需脱色，易于工业化生产。

公开(公告)号：CN102659672B

公开(公告)日：2014-04-09

申请号：CN201210136992.1

申请日：2012-05-07

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 商艳梅 ,  郑忠辉 ,  于小萍 ,  张滨

IPC: C07D211/90

Abstract: 本发明属于化工制药领域，特别涉及一种高纯度苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，包括以下步骤：(1)在氮气保护下，将左旋氨氯地平溶于配量的热水中，然后加入苯磺酸的水溶液，固体全溶后，再慢慢降温，降温过程中，析出片状固体，过滤，得苯磺酸左旋氨氯地平粗品；(2)在氮气保护下，将苯磺酸左旋氨氯地平粗品，溶于配量的乙醇中，全溶后，然后滴加配量的水，滴加水的过程中，析出固体，过滤，得苯磺酸左旋氨氯地平精制品。本发明的优点在于：不仅成功得解决了以往所有专利工艺的难过滤的问题，而且使得苯磺酸左旋氨氯地平成品质量非常好，HPLC含量(面积归一化)几乎都为100%。

公开(公告)号：CN102010361B

公开(公告)日：2014-01-29

申请号：CN201010608487.3

申请日：2010-12-28

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 商艳梅 ,  张滨 ,  李敏之 ,  李兴泰 ,  于小萍 ,  张延如

IPC: C07D209/48

Abstract: 本发明属于化学制药领域，特别涉及一种氨氯地平中间体的制备方法。为解决现有技术制备氨氯地平中间体，4-[2-(邻苯二甲酰亚胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯(简称中间体II)收率低、质量和外观都比较差的技术问题，本发明提供了一种技术方案：先将4-氯乙酰乙酸乙酯与NaH反应生成过渡态A；加入邻苯二甲酰亚胺基乙醇(简称中间体I)，与NaH反应生成其钠盐，然后中间体I的钠盐再与过渡态A进行亲核取代生成过渡态B；过渡态B水解生成中间体II。本发明提供的制备方法，不仅成功地规避了副反应和中间体I的钠盐溶解度差、难搅拌的问题，而且提高了中间体II的收率，改善了其质量和外观，更适合工业化生产。

公开(公告)号：CN103435674A

公开(公告)日：2013-12-11

申请号：CN201310407950.1

申请日：2013-09-09

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 宋广慧 ,  商艳梅 ,  郑忠辉 ,  郭照奎 ,  张滨 ,  于小萍

IPC: C07J43/00

Abstract: 本发明属于医药化学技术领域，具体公开了一种高纯度、高稳定性罗库溴铵的制备方法。先将罗库溴铵粗品用氧化铝预处理除去大部分3-溴丙烯，过滤，将所得滤液滴加到剧烈搅拌的乙醚中，析出大量白色固体，再将得到的白色固体溶于稀醋酸溶液中，将该溶液快速冻结成冰，经冷冻干燥得到罗库溴铵。本发明不仅成功地解决了现有技术残留溶剂超标、3-溴丙烯难以除去、杂质含量偏高的问题，且制得的罗库溴铵纯度高、稳定性好。

公开(公告)号：CN102070611B

公开(公告)日：2012-12-12

申请号：CN201010608397.4

申请日：2010-12-28

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 商艳梅 ,  刘怀林 ,  张延如 ,  于小萍 ,  李敏之 ,  张滨

IPC: C07D401/12

Abstract: 本发明涉及一种氨氯地平中间体的制备方法。本发明旨在提供一种产品收率高、质量和外观较好的技术方案：将4-[2-(邻苯二甲酰亚胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯和邻氯苯甲醛，在醋酸和哌啶催化，用环己烷将生成的水带出的条件下，反应制得2-(2-氯苯亚甲基)-4-[2-(邻苯二甲酰亚胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯(简称中间体II)；中间体II与3-氨基巴豆酸甲酯在有机酸催化下的醇溶液中，环合制得氨氯地平中间体4-(2-氯苯基)-3-乙氧羧酸-5-甲氧羧酸-6-甲基-2-(2-邻苯二甲酰胺乙氧基甲基)-1，4-二氢吡啶。本发明的制备方法，反应时间短，能耗小，反应状态稳定，产品收率高，产品质量和外观好，适于工业化生产。