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公开(公告)号：CN115487308B
公开(公告)日：2024-09-27
申请号：CN202211205473.6
申请日：2022-09-29
Applicant: 北京大学 , 哈药(北京)生物科技有限公司
IPC: A61K47/54 , A61K31/7105 , C07H21/02 , C07H1/00 , A61P35/00
Abstract: 本发明公开了反义核酸糖基缀合物及其制备方法和在肝癌治疗中的应用。所述的反义核酸糖基缀合物是由糖分子通过连接臂缀合于反义核酸5′末端共价偶联而成。体外药效显示各缀合物的抗肿瘤细胞增殖活性及靶基因沉默活性与非缀合反义核酸链相当，个别缀合物活性稍优。同时，经缀合后药物摄取率提升。体内实验证明，缀合物显示出更高的肝癌抑制活性，其中Glu‑CT102MOE5效果最为显著。此外，本发明还优选出了与CT102相同靶标但是体内外活性更优的反义核酸PHN02和PHN07，经进一步化学修饰后，PHN02MOE5的抗肿瘤能力与CT102MOE5相当。本发明的提出为抗肝癌反义核酸药物在临床的广泛应用奠定了基础，同时在基因治疗领域也将具有广泛的应用前景。
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公开(公告)号：CN114246829A
公开(公告)日：2022-03-29
申请号：CN202111669792.8
申请日：2021-12-31
Applicant: 北京大学 , 哈药(北京)生物科技有限公司
Abstract: 本发明公开了一种反义核酸药物的包载方法、由该方法制备得到的药物制剂及其在肝癌治疗中的应用。本发明首先提出了一种反义核酸药物的包载方法，然后将针对于治疗肝癌的反义核酸CT102的包载方法和化学修饰方法结合起来制备得到了一种用于抗肝癌的药物制剂，研究发现，经包载后的CT102比裸给药物显示出更高的肝癌抑制活性及体内半衰期；同时，包载的CT102在二分之一量情况下制剂，仍显示出明显高于裸给CT102的抗肝癌活性。在此基础上，经修饰后的CT102MOE5比CT102显示出更高的肝癌抑制活性及体内半衰期。本发明的提出为抗肝癌反义核酸药物在临床的广泛应用奠定了基础，同时在基因治疗领域也将具有广泛的应用前景。
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公开(公告)号：CN114246829B
公开(公告)日：2023-03-24
申请号：CN202111669792.8
申请日：2021-12-31
Applicant: 北京大学 , 哈药(北京)生物科技有限公司
Abstract: 本发明公开了一种反义核酸药物的包载方法、由该方法制备得到的药物制剂及其在肝癌治疗中的应用。本发明首先提出了一种反义核酸药物的包载方法，然后将针对于治疗肝癌的反义核酸CT102的包载方法和化学修饰方法结合起来制备得到了一种用于抗肝癌的药物制剂，研究发现，经包载后的CT102比裸给药物显示出更高的肝癌抑制活性及体内半衰期；同时，包载的CT102在二分之一量情况下制剂，仍显示出明显高于裸给CT102的抗肝癌活性。在此基础上，经修饰后的CT102MOE5比CT102显示出更高的肝癌抑制活性及体内半衰期。本发明的提出为抗肝癌反义核酸药物在临床的广泛应用奠定了基础，同时在基因治疗领域也将具有广泛的应用前景。
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公开(公告)号：CN113583069A
公开(公告)日：2021-11-02
申请号：CN202111057329.8
申请日：2021-09-09
Applicant: 北京大学
Abstract: 本发明公开了一种核苷磷脂类化合物及其化学合成方法和在核酸递送中的应用。所述核苷磷脂化合物为亲水的核苷酸头部及疏水的甘油烷基醚构成的阴离子型两亲性分子，结构如下通式I、3i或3j所示。该类分子中的核苷碱基可以与目标核酸的碱基形成氢键及发生π‑π堆叠作用；疏水尾链与核酸疏水性缀合结构间可发生范德华力作用。其自身可以在水溶液中组装形成超分子纳米结构，结合寡核苷酸后形成的纳米复合物可有效穿透细胞膜，实现负载的核酸胞内释放并发挥其生物学功能。本发明提出的核苷磷脂类化合物作为新型载体能高效转染核酸，在基因治疗领域具有极为广阔的应用前景。
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公开(公告)号：CN113583069B
公开(公告)日：2023-06-06
申请号：CN202111057329.8
申请日：2021-09-09
Applicant: 北京大学
Abstract: 本发明公开了一种核苷磷脂类化合物及其化学合成方法和在核酸递送中的应用。所述核苷磷脂化合物为亲水的核苷酸头部及疏水的甘油烷基醚构成的阴离子型两亲性分子，结构如下通式I、3i或3j所示。该类分子中的核苷碱基可以与目标核酸的碱基形成氢键及发生π‑π堆叠作用；疏水尾链与核酸疏水性缀合结构间可发生范德华力作用。其自身可以在水溶液中组装形成超分子纳米结构，结合寡核苷酸后形成的纳米复合物可有效穿透细胞膜，实现负载的核酸胞内释放并发挥其生物学功能。本发明提出的核苷磷脂类化合物作为新型载体能高效转染核酸，在基因治疗领域具有极为广阔的应用前景。
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Patent Agency Ranking
公开(公告)号：CN115487308A
公开(公告)日：2022-12-20
申请号：CN202211205473.6
申请日：2022-09-29
Applicant: 北京大学 , 哈药(北京)生物科技有限公司
IPC: A61K47/54 , A61K31/7105 , C07H21/02 , C07H1/00 , A61P35/00
Abstract: 本发明公开了反义核酸糖基缀合物及其制备方法和在肝癌治疗中的应用。所述的反义核酸糖基缀合物是由糖分子通过连接臂缀合于反义核酸5′末端共价偶联而成。体外药效显示各缀合物的抗肿瘤细胞增殖活性及靶基因沉默活性与非缀合反义核酸链相当，个别缀合物活性稍优。同时，经缀合后药物摄取率提升。体内实验证明，缀合物显示出更高的肝癌抑制活性，其中Glu‑CT102MOE5效果最为显著。此外，本发明还优选出了与CT102相同靶标但是体内外活性更优的反义核酸PHN02和PHN07，经进一步化学修饰后，PHN02MOE5的抗肿瘤能力与CT102MOE5相当。本发明的提出为抗肝癌反义核酸药物在临床的广泛应用奠定了基础，同时在基因治疗领域也将具有广泛的应用前景。
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公开(公告)号：CN113797327A
公开(公告)日：2021-12-17
申请号：CN202111121386.8
申请日：2021-09-24
Applicant: 北京大学
IPC: A61K39/385 , A61K39/145 , A61K47/24 , A61P31/16
Abstract: 本发明公开了一种用于运载mRNA的核酸药物递送载体及其制备方法和应用。所述的载体中包括中性碱基脂质体及阳离子脂质体，其中，所述的中性碱基脂质体为DNCA或DNTA，所述的阳离子脂质体为CLD。该载体可递送mRNA至细胞以及小鼠体内，使其表达蛋白抗原，并能递送流感病毒mRNA疫苗，使其在小鼠体内激活体液免疫和细胞免疫，诱导中和抗体产生，并降低病毒感染小鼠肺部损伤，减少死亡率。同时，混合载体递送的Luciferase mRNA可在小鼠体内表达出蛋白。本发明的提出为mRNA疫苗在临床的广泛应用奠定了基础，同时在基因治疗领域也将具有广泛的应用前景。
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公开(公告)号：CN116570615A
公开(公告)日：2023-08-11
申请号：CN202310519477.X
申请日：2023-05-09
Applicant: 北京大学
Abstract: 本发明公开了一种用于胰腺癌治疗的siRNA药物制剂及其制备方法和应用。所述的siRNA药物制剂由靶标为KRASG12DmRNA的小干扰RNA(siRNA)、载体以及溶剂组成，其中，所述的载体由核苷脂材TPS、TPO、CPS、CPO或DNCA、阳离子脂材CLD及辅助脂材DSPE‑PEG或DSPE‑PEG‑cRGD组成。由此递送体系包载靶标为KRASG12DmRNA的小干扰RNA(siG12D)获得的新型制剂经尾静脉注射后可高效靶向小鼠原位胰腺肿瘤部位(～20％)，显著抑制肿瘤生长，且无肝肾毒性及免疫原性。本发明的提出为抗胰腺癌siRNA药物在临床的广泛应用奠定了基础，同时为攻克诸如KRAS等难成药靶点提供了技术手段。
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公开(公告)号：CN112707943B
公开(公告)日：2022-09-09
申请号：CN202011644259.1
申请日：2020-12-31
Applicant: 北京大学
IPC: C07H21/02 , C07H1/00 , A61K9/51 , A61K31/7088 , A61K47/54 , A61K47/64 , A61K47/18 , A61K47/24 , A61P35/00
Abstract: 本发明公开了结合5′‑末端缀合物和中性/阳离子混合脂材制剂包载修饰的小干扰RNA及其修饰方法。所述的修饰方法包括在siRNA的反义链或/和正义链的5′‑末端缀合一个或多个链接基团作为缀合基团，并利用中性脂材和阳离子混合脂材进行包载，还包括在链接基团的末端活泼酯上通过缩合反应链接靶向基团。通过本发明提供的化学修饰策略所获得的siRNA脂质复合物具有更好生物活性，细胞水平表现出优异的跨膜转运能力和靶mRNA的沉默活性，动物水平表现出高效的靶器官分布能力和抑制肿瘤生长的能力，而且在细胞水平和动物水平应用的安全性好，无明显毒性，为siRNA技术在临床的广泛应用奠定了基础。
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公开(公告)号：CN112707943A
公开(公告)日：2021-04-27
申请号：CN202011644259.1
申请日：2020-12-31
Applicant: 北京大学
IPC: C07H21/02 , C07H1/00 , A61K9/51 , A61K31/7088 , A61K47/54 , A61K47/64 , A61K47/18 , A61K47/24 , A61P35/00
Abstract: 本发明公开了结合5′‑末端缀合物和中性/阳离子混合脂材制剂包载修饰的小干扰RNA及其修饰方法。所述的修饰方法包括在siRNA的反义链或/和正义链的5′‑末端缀合一个或多个链接基团作为缀合基团，并利用中性脂材和阳离子混合脂材进行包载，还包括在链接基团的末端活泼酯上通过缩合反应链接靶向基团。通过本发明提供的化学修饰策略所获得的siRNA脂质复合物具有更好生物活性，细胞水平表现出优异的跨膜转运能力和靶mRNA的沉默活性，动物水平表现出高效的靶器官分布能力和抑制肿瘤生长的能力，而且在细胞水平和动物水平应用的安全性好，无明显毒性，为siRNA技术在临床的广泛应用奠定了基础。
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