公开(公告)号：US4368156A

公开(公告)日：1983-01-11

申请号：US241872

申请日：1981-03-09

申请人： Wayne A. Spitzer ,  Stjepan Kukolja ,  Theodore Goodson, Jr. ,  Steven R. Lammert

发明人： Wayne A. Spitzer ,  Stjepan Kukolja ,  Theodore Goodson, Jr. ,  Steven R. Lammert

IPC分类号： C07D205/08 ,  C07D205/085 ,  C07D205/095 ,  C07D403/04 ,  C07D409/12 ,  C07D498/04 ,  C07D503/00 ,  C07B9/00 ,  C07D401/04

CPC分类号： C07D205/085 ,  C07D205/095 ,  Y02P20/55

摘要： Process for 4-halo azetidinones of the formula ##STR1## wherein R.sub.1 is acylamino or diacylamino, X is chloro, bromo or iodo, and R is a carboxy-protecting group which comprises treating a 4-sulfinoazetidinone of the formula ##STR2## with positive halogen reagent, eg. N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, hypohalite. The 4-haloazetidinones are useful intermediate for .beta.-lactam antibiotics.

摘要翻译： 其中R1是酰基氨基或二酰基氨基，X是氯，溴或碘的4-卤代氮杂环丁酮的方法，R是羧基保护基，其包括用阳离子表面活性剂处理式“IMAGE”的4-亚磺基氮杂环丁酮 卤素试剂，例如 N-氯代琥珀酰亚胺，N-溴代琥珀酰亚胺，N-碘代琥珀酰亚胺，次卤酸盐。 4-卤代氮杂环丁酮是β-内酰胺抗生素的中间体。

公开(公告)号：US4159266A

公开(公告)日：1979-06-26

申请号：US796632

申请日：1977-05-13

申请人： Stjepan Kukolja

发明人： Stjepan Kukolja

IPC分类号： C07D205/095 ,  C07D501/08 ,  C07D205/08 ,  C07D403/12

CPC分类号： C07D205/095

摘要： Penicillin sulfoxide derived azetidinone sulfinyl chlorides and related sulfinic acid derivatives are cyclized to 3-methylenecephams by reaction with Friedel-Crafts catalysts or metathetic cation forming agents.

摘要翻译： 通过与Friedel-Crafts催化剂或复分解阳离子形成剂反应，将青霉素亚砜衍生的氮杂环丁烷亚硫酰氯和相关的亚磺酸衍生物环化成3-亚甲基头孢烯。

公开(公告)号：US4081440A

公开(公告)日：1978-03-28

申请号：US673017

申请日：1976-04-02

申请人： Stjepan Kukolja

发明人： Stjepan Kukolja

IPC分类号： C07C313/02 ,  A61K20060101 ,  A61K31/395 ,  A61K31/397 ,  A61K31/43 ,  C07D20060101 ,  C07D205/02 ,  C07D205/04 ,  C07D205/06 ,  C07D205/08 ,  C07D205/09 ,  C07D205/095 ,  C07D403/02 ,  C07D403/04 ,  C07D403/12 ,  C07D405/12 ,  C07D409/12 ,  C07D413/12 ,  C07D417/12 ,  C07D499/00 ,  C07D501/08 ,  C07D501/10 ,  C07D501/20 ,  C07F7/10 ,  C07D403/06 ,  C07D409/06 ,  C07D413/06

CPC分类号： C07D413/12 ,  C07D205/08 ,  C07D205/095 ,  Y02P20/55

摘要： A penicillin sulfoxide ester is reacted with an N-chloro halogenating agent at a temperature of from about 75.degree. C. to about 135.degree. C. to produce a novel 2-chlorosulfinylazetidin-4-one intermediate. The intermediate can be treated with stannic chloride to produce a 3-exomethylenecepham sulfoxide.

摘要翻译： 将青霉素亚砜酯与N-氯卤化剂在约75℃至约135℃的温度下反应，得到新的2-氯亚磺酰基氮杂环丁烷-4-酮中间体。 中间体可以用氯化锡处理以产生3-外亚甲基头孢亚砜。

公开(公告)号：US4048162A

公开(公告)日：1977-09-13

申请号：US626683

申请日：1975-10-29

申请人： Stjepan Kukolja ,  Charles F. Murphy

发明人： Stjepan Kukolja ,  Charles F. Murphy

IPC分类号： C07D205/095 ,  C07D501/08 ,  C07D501/59 ,  C07D501/02

CPC分类号： C07D205/095

摘要： 3-Hydroxycephalosporins are prepared by treating a 3-hydroxy-4-bromo-2-(2-formylthio-4-oxo-3-amido or imido-1-azetidinyl)-2-butenoate ester with 1,5-diazabicyclo[3.4.0]non-5-ene (DBN) or 1,5-diazabicyclo[5.4.0]undec-5-ene (DBU) at a temperature of from about 0.degree. C. to about 25.degree. C.

摘要翻译： 3-羟基头孢菌素的制备方法是用1,5-二氮杂双环[3.4（3））处理3-羟基-4-溴-2-（2-甲酰基硫代-4-氧代-3-氨基或亚氨基-1-氮杂环丁烷基）-2-丁烯酸酯 0]壬-5-烯（DBN）或1,5-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-5-烯（DBU）在约0℃至约25℃的温度下进行。

公开(公告)号：US4501741A

公开(公告)日：1985-02-26

申请号：US484125

申请日：1983-04-12

申请人： Bernard J. Graves ,  Stjepan Kukolja

发明人： Bernard J. Graves ,  Stjepan Kukolja

IPC分类号： A61K20060101 ,  A61K31/545 ,  A61K31/546 ,  A61P31/04 ,  C07D20060101 ,  C07D501/00 ,  C07D501/16 ,  C07D501/20 ,  C07D501/22 ,  C07D501/32 ,  C07D501/34 ,  C07D501/46 ,  C07D501/58 ,  C07D501/59

CPC分类号： C07D501/20

摘要： 7.beta.-[2-Amino-2-(benzothien-4,5,6, and 7-yl)acetylamino]-3-substituted-3-cepham-4-carboxylic acids and 7.beta.-[2-amino-2-(2,3-dihydrobenzothien-4,5,6, and 7 yl)acetylamino]-3H- or 3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acids (1), e.g. 7.beta.-[2-amino-2-(benzothien-4-yl)acetylamino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, are orally effective antibiotics. Also provided are benzothienyl oximino compounds, the corresponding 2,3-dihydro compounds (2) useful as intermediates to (1) and as antibiotics, as well as 7.beta.-(2,2-dialkyl-5-oxo-4-benzothienyl-1-imidazolidinyl)-3H-(3-substituted)-3-cephem-4-carboxylic acids and the corresponding 2,3-dihydro compounds (3) useful as antibiotics, and prepared with (1) by condensation with ketones. Pharmaceutical formulations of antibiotic compounds (1), (2), and (3) are provided.

摘要翻译： 7β-[2-氨基-2-（苯并噻吩-4,5,6和7-基）乙酰氨基] -3-取代-3-头孢烯-4-羧酸和7β-[2-氨基-2- （2,3-二氢苯并噻吩-4,5,6和7基）乙酰氨基] -3H-或3-取代-3-头孢烯-4-羧酸（1），例如 7β-[2-氨基-2-（苯并噻吩-4-基）乙酰氨基] -3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸是口服有效的抗生素。 还提供了苯并噻吩基肟基化合物，可用作（1）的中间体和作为抗生素的相应的2,3-二氢化合物（2），以及7β-（2,2-二烷基-5-氧代-4-苯并噻吩基 - 1-（3-咪唑烷基）-3H-（3-取代的）-3-头孢烯-4-羧酸和可用作抗生素的相应的2,3-二氢化合物（3），并用（1）与酮缩合制备。 提供了抗生素化合物（1），（2）和（3）的药物制剂。

公开(公告)号：US4302391A

公开(公告)日：1981-11-24

申请号：US137861

申请日：1980-04-07

申请人： Stjepan Kukolja ,  Janice L. Pfeil

发明人： Stjepan Kukolja ,  Janice L. Pfeil

IPC分类号： C07D205/095 ,  C07D499/00 ,  C07D505/00 ,  C07D205/08 ,  C07D403/12 ,  C07D405/12 ,  C07D498/04

CPC分类号： C07D499/00 ,  C07D205/095 ,  C07D505/00

摘要： Aryl 4R[1-(2-N-3-methyl-4-al-Z-but-2-ene-oate)-2-oxo-3S-acylamino azetidinone]disulfides are prepared by reacting the corresponding 7.alpha.-acylamino-2.alpha.-alkoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylates first with either phenylsulfenyl chloride or a monosubstituted-phenylsulfenyl chloride where the substituent is either chloro, methoxy, methyl or acetoxy. The disulfide compounds produced in this invention are intermediates in the synthesis of the 7.beta.-acylamino-7.alpha.-alkoxy-3-methyl 1-oxa .beta.-lactam acids, a class of antibiotic compounds.

摘要翻译： 芳基4R [1-（2-N-3-甲基-4-烯-Z-丁-2-烯酸酯）-2-氧代-3S-酰氨基氮杂环丁酮]二硫化物通过使相应的7α-酰基氨基 - 2个α-烷氧基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐首先与苯基亚磺酰氯或单取代的苯基亚硫酰氯反应，其中取代基是氯，甲氧基，甲基或乙酰氧基。 本发明生产的二硫化物是合成7β-酰基氨基-7α-烷氧基-3-甲基1-氧杂β-内酰胺酸的一种抗生素化合物的中间体。

公开(公告)号：US4024152A

公开(公告)日：1977-05-17

申请号：US615154

申请日：1975-09-19

申请人： Stjepan Kukolja

发明人： Stjepan Kukolja

IPC分类号： C07D277/70 ,  C07D205/08 ,  C07D205/095 ,  C07D417/14 ,  C07D499/00 ,  C07D501/08 ,  C07D501/10 ,  C07D501/16 ,  C07D501/22 ,  C07D501/59 ,  C07D417/00

CPC分类号： C07D499/00

摘要： A novel 4-(2'-benzothiazolyldithio)-3-imidoazetidin-2-one of the formula ##STR1## in which X is chloro or bromo and R.sub.2 is methylene or oxygen is ring-closed to the corresponding 3-exomethylenecepham or 3-"oxo" cepham by treatment with sodium or potassium iodide at a temperature of from about 40.degree. C. to about 80.degree. C.

摘要翻译： 其中X是氯或溴并且R 2是亚甲基或氧的式（IMA）中的新的4-（2'-苯并噻唑二硫代）-3-亚氨基氮杂环丁烷-2-酮与相应的3-异亚甲基脑炎或3- 通过在约40℃至约80℃的温度下用碘化钠或碘化钾处理“氧代”

公开(公告)号：US4492693A

公开(公告)日：1985-01-08

申请号：US484129

申请日：1983-04-12

申请人： Larry C. Blaszczak ,  Stjepan Kukolja ,  Jan R. Turner

发明人： Larry C. Blaszczak ,  Stjepan Kukolja ,  Jan R. Turner

IPC分类号： A61K31/545 ,  A61K31/546 ,  A61P31/04 ,  C07D333/56 ,  C07D333/60 ,  C07D501/20 ,  C07D501/22 ,  C07D501/34 ,  C07D501/57 ,  C07D501/59

CPC分类号： C07D333/56 ,  C07D333/60

摘要： 7-(3-Benzothienyl)glycylamido cephalosporins have good gram positive activity and favorable pharmacokinetics and are orally effective.

摘要翻译： 7-（3-苯并噻吩基）甘氨酰胺基头孢菌素具有良好的革兰氏阳性活性和有利的药代动力学，且口服有效。

公开(公告)号：US4031084A

公开(公告)日：1977-06-21

申请号：US625281

申请日：1975-10-23

申请人： Stjepan Kukolja ,  Douglas O. Spry

发明人： Stjepan Kukolja ,  Douglas O. Spry

IPC分类号： A61K20060101 ,  A61K31/545 ,  C07D20060101 ,  C07D501/04 ,  C07D501/14 ,  C07D501/16 ,  C07D501/20 ,  C07D501/60

CPC分类号： C07D501/04 ,  C07D501/16

摘要： 7-Acylamido-3-exomethylenecepham ester sulfoxides are reacted with ozone to provide the corresponding 3-hydroxy-3-cephem ester sulfoxides, intermediates for 3-methoxy and 3-halo substituted cephalosporin antibiotics; e.g., p-nitrobenzyl 7-phenoxyacetamido-3-exomethylenecepham-4-carboxylate-1-oxide provides the corresponding 3-hydroxy-3-cephem ester sulfoxide.

摘要翻译： 将7-酰氨基-3-异亚甲基头孢烯酯亚砜与臭氧反应，得到相应的3-羟基-3-头孢烯酯亚砜，3-甲氧基和3-卤素取代的头孢菌素抗生素的中间体; 例如7-苯氧基乙酰氨基-3-异亚甲基头孢-4-羧酸-1-氧化物对硝基苄酯提供相应的3-羟基-3-头孢烯酯亚砜。

公开(公告)号：US3962276A

公开(公告)日：1976-06-08

申请号：US523766

申请日：1974-11-14

申请人： Stjepan Kukolja

发明人： Stjepan Kukolja

IPC分类号： C07D205/08 ,  C07D403/04

CPC分类号： C07D205/08

摘要： 5-Epi-penicillin esters and acids, the acids being useful as inhibitors of .beta.-lactamase type enzymes, a process for preparing such compounds by reacting an ester of a 2-halo-.alpha.-(1'-halothio-1'-methylethyl)-4-oxo-3-imido-1-azetidineacetate with (a) zinc in acid or (b) stannous chloride in an organic liquid medium at 0.degree. to 100.degree.C., and some new 2-halo-.alpha.-(1'-cyanodithia- or 1'-mercapto-1'-methylethyl)-4-oxo-3-imido-2-azetidineacetate which are useful as intermediates in preparing the 5-epi-penicillins.