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公开(公告)号：CN113968891B
公开(公告)日：2023-04-07
申请号：CN202111345133.9
申请日：2021-11-15
申请人： 湖南科瑞生物制药股份有限公司
IPC分类号： C07J9/00
摘要： 本发明提供一种植物源7‑酮基石胆酸的制备方法，包括以式I所示的3,7‑二酮‑5β‑胆甾烷‑24‑酸为原料，在3α还原酶和包含碱水的体系中反应生成如式II所述的7‑酮基石胆酸。本发明以植物源发酵产物BA经过一系列合成制备的3,7‑二酮‑5β‑胆甾烷‑24‑酸为起始物料，打通了植物源全合成路线，打破了动物源的垄断地位。本发明的起始原料来源广泛，无动物源遗传病毒携带的可能性。本发明使用3α还原酶，利用酶的高度专一性特性，选择性还原效果好，无3β羟基异构体存在，同时该工艺通过碱水和甘油/2‑甲基四氢呋喃体系反应，安全、环保，化合物II收率较高，纯度较好。
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公开(公告)号：CN115678953A
公开(公告)日：2023-02-03
申请号：CN202211315714.2
申请日：2022-10-26
申请人： 湖南科瑞生物制药股份有限公司
摘要： 本发明提供了一种多酶催化制备高纯度胆固醇的方法，一种线路是先用原料式(II)磺酰化得中间体1；接着中间体1偶联反应得到中间体2；然后中间体2酯化反应，得到中间体3；最后中间体3在多酶催化作用下，发生酯水解和酮基还原反应，得到胆固醇。另一种线路是先用原料式(II)磺酰化得中间体1；接着中间体1酯化得到中间体4；然后中间体4在多酶催化作用下，发生酯水解和酮基还原反应，得到中间体5；最后中间体5偶联反应得到胆固醇。本发明操作简单，反应条件温和，试剂毒性小，污染小，生产成本低，可操作性强，专一性强，能够有效控制还原反应的异构体杂质，收率高。
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公开(公告)号：CN115505622A
公开(公告)日：2022-12-23
申请号：CN202211344673.X
申请日：2022-10-31
申请人： 湖南科瑞生物制药股份有限公司
摘要： 本发明提供一种制3α,7β‑二羟基‑5α‑H的UDCA异构体方法，所述方法包括：第一步，使用如化合物I所示的3,7‑二酮‑5α‑胆甾烷‑24‑酸在3α‑类固醇脱氢酶存在下生成如中间态I所示的化合物3α‑羟基‑7‑酮‑5α‑胆甾烷‑24‑酸；第二步，再在7β‑类固醇脱氢酶存在下生成如化合物II所示的3α,7β‑二羟基‑5α‑H的UDCA异构体。本发明选择特定的原料和方法步骤，并用酶催化代替繁琐的化学合成步骤，酶催化反应专一性强，副产物极少，获得的目标产物纯度高，步骤简便，反应条件温和，极大地减少了有毒有害化学试剂的使用；整个过程反应步骤少，物料的损失少，收率高。
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公开(公告)号：CN115011661A
公开(公告)日：2022-09-06
申请号：CN202210868494.X
申请日：2022-07-22
申请人： 湖南科瑞生物制药股份有限公司
IPC分类号： C12P33/06
摘要： 一种3β‑熊去氧胆酸的合成方法，包括以下步骤：1、向反应器中加入叔丁醇或异丙醇、水、缓冲液混合形成体系溶液，再加入葡萄糖和(5β)‑3,7‑二酮‑24‑胆酸，继续加入氢氧化钠水溶液调节pH为6～8，调节反应温度为25～35℃，混匀后，加入3β‑类固醇脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶I和辅酶II，用氢氧化钠水溶液调节pH为6～8，进行第一次反应，生成中间体；2、向体系溶液中加入7β‑类固醇脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖、辅酶I和辅酶II，用氢氧化钠水溶液调节pH为6～8，进行第二次反应。本发明操作简单，反应条件温和，试剂毒性小，污染小，生产成本低，可操作性强，专一性强，收率高且无明显副产物。
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公开(公告)号：CN115974949A
公开(公告)日：2023-04-18
申请号：CN202211315720.8
申请日：2022-10-26
申请人： 湖南科瑞生物制药股份有限公司
IPC分类号： C07J7/00
摘要： 一种植物源脱氧胆酸中间体的制备方法，包括以下步骤：步骤1、以(20S)‑9‑羟基‑3‑酮基孕甾‑4‑烯‑20‑羧酸甲酯为起始原料，脱水合成化合物B1；步骤2、化合物B1加氢还原生成化合物A2；步骤3、化合物A2在3α‑羟基类固醇脱氢酶作用下还原酮基为化合物A3。本发明合成化合物B1过程中无△8,9位双键的异构体。在对中间体B1加氢时，本发明通过控制氢气压力选择性还原△4,5位氢，而△9,11位双键不受影响，选择合适的溶剂和温度减少5α‑H副产物生成。在对中间体A2的3‑酮基还原过程中，本发明所得产物A3无3β羟基异构体，整体路线的收得率较原工艺大幅度提高，便于工业化生产。
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公开(公告)号：CN113968890A
公开(公告)日：2022-01-25
申请号：CN202111345128.8
申请日：2021-11-15
申请人： 湖南科瑞生物制药股份有限公司
IPC分类号： C07J9/00
摘要： 本发明提供一种植物源7‑酮基石胆酸异构体杂质的制备方法，所述7‑酮基石胆酸异构体杂质即3α‑羟基‑7‑酮‑5α‑胆甾烷‑24‑酸；所述制备方法包括选用如式I所示原料经加氢反应、氧化反应和还原反应得到所述7‑酮基石胆酸异构体杂质。本发明找到了一种合适的制备7‑酮基石胆酸异构体杂质的方法，为进一步控制7‑酮基石胆酸产品质量开辟了道路。同时，本发明的实验条件温和，生产过程的试剂均毒性小，污染小，生产成本低，可操作性强。
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公开(公告)号：CN115974949B
公开(公告)日：2023-12-22
申请号：CN202211315720.8
申请日：2022-10-26
申请人： 湖南科瑞生物制药股份有限公司
IPC分类号： C07J7/00
摘要： 一种植物源脱氧胆酸中间体的制备方法，包括以下步骤：步骤1、以(20S)‑9‑羟基‑3‑酮基孕甾‑4‑烯‑20‑羧酸甲酯为起始原料，脱水合成化合物B1；步骤2、化合物B1加氢还原生成化合物A2；步骤3、化合物A2在3α‑羟基类固醇脱氢酶作用下还原酮基为化合物A3。本发明合成化合物B189过程中无△ ,位双键的异构体。在对中间体B1加氢时，本发明通过控制氢气压力选择性还原△4,5位氢，而△9,11位双键不受影响，选择合适的溶剂和温度减少5α‑H副产物生成。在对中间体A2的3‑酮基还原过程中，本发明所得产物A3无3β羟基异构体，整体路线的收得率较原工艺大幅度提高，便于工业化生产。
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公开(公告)号：CN115637281A
公开(公告)日：2023-01-24
申请号：CN202211345275.X
申请日：2022-10-31
申请人： 湖南科瑞生物制药股份有限公司
摘要： 本发明提供一种制3β,7β‑二羟基‑5α‑H的UDCA异构体方法，所述方法包括：第一步，使用如化合物I所示的3,7‑二酮‑5α‑胆甾烷‑24‑酸在7β‑类固醇脱氢酶存在下生成如中间态I所示的化合物3‑酮‑5α‑H‑7β‑羟基‑胆甾烷‑24‑酸；第二步，再在3β‑类固醇脱氢酶存在下生成如化合物II所示的3β,7β‑二羟基‑5α‑H的UDCA异构体。本发明选择特定的原料和方法步骤，并用酶催化代替繁琐的化学合成步骤，酶催化反应专一性强，副产物极少，获得的目标产物纯度高，步骤简便，反应条件温和，极大地减少了有毒有害化学试剂的使用；整个过程反应步骤少，物料的损失少，收率高。
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公开(公告)号：CN113968891A
公开(公告)日：2022-01-25
申请号：CN202111345133.9
申请日：2021-11-15
申请人： 湖南科瑞生物制药股份有限公司
IPC分类号： C07J9/00
摘要： 本发明提供一种植物源7‑酮基石胆酸的制备方法，包括以式I所示的3,7‑二酮‑5β‑胆甾烷‑24‑酸为原料，在3α还原酶和包含碱水的体系中反应生成如式II所述的7‑酮基石胆酸。本发明以植物源发酵产物BA经过一系列合成制备的3,7‑二酮‑5β‑胆甾烷‑24‑酸为起始物料，打通了植物源全合成路线，打破了动物源的垄断地位。本发明的起始原料来源广泛，无动物源遗传病毒携带的可能性。本发明使用3α还原酶，利用酶的高度专一性特性，选择性还原效果好，无3β羟基异构体存在，同时该工艺通过碱水和甘油/2‑甲基四氢呋喃体系反应，安全、环保，化合物II收率较高，纯度较好。
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公开(公告)号：CN115011661B
公开(公告)日：2024-06-21
申请号：CN202210868494.X
申请日：2022-07-22
申请人： 湖南科瑞生物制药股份有限公司
IPC分类号： C12P33/06
摘要： 一种3β‑熊去氧胆酸的合成方法，包括以下步骤：1、向反应器中加入叔丁醇或异丙醇、水、缓冲液混合形成体系溶液，再加入葡萄糖和(5β)‑3,7‑二酮‑24‑胆酸，继续加入氢氧化钠水溶液调节pH为6～8，调节反应温度为25～35℃，混匀后，加入3β‑类固醇脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶I和辅酶II，用氢氧化钠水溶液调节pH为6～8，进行第一次反应，生成中间体；2、向体系溶液中加入7β‑类固醇脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖、辅酶I和辅酶II，用氢氧化钠水溶液调节pH为6～8，进行第二次反应。本发明操作简单，反应条件温和，试剂毒性小，污染小，生产成本低，可操作性强，专一性强，收率高且无明显副产物。
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