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公开(公告)号：CN118724921A
公开(公告)日：2024-10-01
申请号：CN202410726095.9
申请日：2024-06-06
申请人： 清华大学 , 华北制药河北华民药业有限责任公司
IPC分类号： C07D501/34 , C07D501/06 , B01J19/00
摘要： 本发明属于药物合成技术领域，提供了一种利用微反应器合成头孢噻肟的方法。本发明的方法利用微反应器分散碱性催化剂的方式来避免局部过碱，以解决传质效率低、混合不均导致的头孢噻肟收率低、杂质高和生产效率低的问题。微反应器传质尺度通常可达到微米级，在毫秒级内可以达到均一超快混合，传质效率是传统搅拌釜的100倍以上，采用微反应器可以实现对反应过程的精准调控。实施例的数据表明：本发明提供的方法使头孢噻肟的摩尔收率为92.2～96.1％。
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公开(公告)号：CN118206568A
公开(公告)日：2024-06-18
申请号：CN202311370077.3
申请日：2023-10-20
申请人： 清华大学 , 华北制药河北华民药业有限责任公司
IPC分类号： C07D501/04 , C07D501/06 , C07D501/36
摘要： 本发明提出了一种头孢唑林酸及其合成方法，上述合成方法包括：(1)制备TDA溶解液；(2)制备酸酐浊液；(3)将TDA溶解液引入微反应器第一腔室，将酸酐浊液引入第二腔室，第一腔室的TDA溶解液通过微孔膜进入第二腔室，以便TDA溶解液和酸酐浊液进行反应后得到混合液，将第二腔室的混合液引出至循环槽，再将循环槽中的混合液引回至第二腔室，连续循环后得到头孢唑林酸溶液；(4)对头孢唑林酸溶液进行后处理得到头孢唑林酸晶体。由此，相比于采用搅拌釜合成头孢唑林酸，本发明的头孢唑林酸的合成方法简单易行，合成时间显著降低，产品收率明显增加，产品杂质明显减少，具有重要的市场价值和推广价值。
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公开(公告)号：CN114853786A
公开(公告)日：2022-08-05
申请号：CN202210490869.3
申请日：2022-05-07
申请人： 华北制药河北华民药业有限责任公司
IPC分类号： C07D501/57 , C07D501/12
摘要： 本发明公开了一种头孢西丁钠粉体的制备方法，包括以下步骤：（1）将头孢西丁钠粗品溶解并经活性炭处理；（2）将丙酮、甲醇、二氯甲烷的混合溶剂控温0~5℃；（3）将所述头孢西丁钠滤液与混合溶剂同时通过微型混合器，并在微型混合器中保留2~10s，得到头孢西丁钠结晶液；（4）将结晶液过滤，得到头孢西丁钠湿品1和母液；将母液进行结晶，经过滤后得到头孢西丁钠湿品2，将头孢西丁钠湿品1和湿品2混合干燥后，得到头孢西丁钠粉体。本发明采用连续结晶，提高了头孢西丁钠的效率，降低了批间差异。本发明在连续结晶时采用多种溶剂，不仅减少了结晶夹带杂质，提高了结晶质量，同时使得产品稳定性和溶解性显著提高。
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公开(公告)号：CN116284050B
公开(公告)日：2024-04-12
申请号：CN202211640279.0
申请日：2022-12-19
申请人： 华北制药河北华民药业有限责任公司
IPC分类号： C07D501/12 , C07D501/34
摘要： 本发明公开了一种高效率结晶型头孢呋辛酯转无定型粉体的方法及产品，方法包括如下步骤：S1、将头孢呋辛酯结晶粉加入无水丙酮中，搅拌溶解，控制温度；S2、然后低温真空浓缩至半熔融状态；S3、将半熔融液一次性快速倒入结晶器中，其中，结晶器中含有异丙醚或水，并进行快速搅拌；S4、搅拌一段时间后过滤，洗涤干燥，得到无定型头孢呋辛酯产品，粒径为300~800nm，本发明能够大幅提高转化率，减少结晶型头孢呋辛酯残留，提高头孢呋辛酯生物利用度；同时降低反溶剂异丙醚或水的用量，溶媒体系小。
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公开(公告)号：CN115096050A
公开(公告)日：2022-09-23
申请号：CN202210795042.3
申请日：2022-07-07
申请人： 华北制药河北华民药业有限责任公司
摘要： 本发明涉及一种头孢呋辛酯气相萃取干燥方法，包括如下步骤：将无定型头孢呋辛酯空心球形粉体颗粒转入双锥干燥器中，粉体体积为双锥干燥器容积的30%~60%，维持双锥干燥器内部湿度为50%‑80%，以6~10转/分钟的速度旋转45~90min；然后，真空‑0.098MPa以上干燥150~240min，干燥温度为40~50℃。本发明在进行真空干燥前，先将干燥器内的物料维持在特定的湿度范围内，以特定转速旋转特定时间，使双锥内湿度均匀稳定。由此使得物料表面软化，物料内的丙酮与干燥器内的水充分接触互溶，达到饱和状态而蒸发，然后再进行真空干燥，并由真空泵及时抽走，从而提高干燥效率。
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公开(公告)号：CN114874237A
公开(公告)日：2022-08-09
申请号：CN202210421360.3
申请日：2022-04-21
申请人： 华北制药河北华民药业有限责任公司
IPC分类号： C07D501/34 , C07D501/12
摘要： 本发明公开了一种头孢噻肟钠的精制方法，包括以下步骤：（1）将头孢噻肟酸溶解到水、甲醇和丙酮的混合溶剂中，加入醋酸钠，搅拌溶解澄清；（2）加入活性炭搅拌，然后过滤；（3）在强烈湍流下向滤液中快速加入乙酸乙酯；所述强烈湍流为雷诺数在11000以上；（4）在缓和湍流下养晶；所述缓和湍流为雷诺数达到4000~6000；（5）在快速湍流下缓慢加入乙酸乙酯，并继续养晶，所述快速湍流为雷诺数达到6500~8000；（6）养晶结束后，经过滤、洗涤、真空干燥，即得所述头孢噻肟钠。本发明采用快速湍流结晶，且采用多种溶剂，能够增加不同杂质的溶解度，减少结晶夹带杂质，提高了产品质量。
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公开(公告)号：CN114874237B
公开(公告)日：2024-01-19
申请号：CN202210421360.3
申请日：2022-04-21
申请人： 华北制药河北华民药业有限责任公司
IPC分类号： C07D501/34 , C07D501/12
摘要： 本发明公开了一种头孢噻肟钠的精制方法，包括以下步骤：（1）将头孢噻肟酸溶解到水、甲醇和丙酮的混合溶剂中，加入醋酸钠，搅拌溶解澄清；（2）加入活性炭搅拌，然后过滤；（3）在强烈湍流下向滤液中快速加入乙酸乙酯；所述强烈湍流为雷诺数在11000以上；（4）在缓和湍流下养晶；所述缓和湍流为雷诺数达到4000~6000；（5）在快速湍流下缓慢加入乙酸乙酯，并继续养晶，所述快速湍流为雷诺数达到6500~8000；（6）养晶结束后，经过滤、洗涤、真空干燥，即得所述头孢噻肟钠。本发明采用快速湍流结晶，且采用多种溶剂，能够增加不同杂质的溶解度，减少结晶夹带杂质，提高了产品质量。
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公开(公告)号：CN116284050A
公开(公告)日：2023-06-23
申请号：CN202211640279.0
申请日：2022-12-19
申请人： 华北制药河北华民药业有限责任公司
IPC分类号： C07D501/12 , C07D501/34
摘要： 本发明公开了一种高效率结晶型头孢呋辛酯转无定型粉体的方法及产品，方法包括如下步骤：S1、将头孢呋辛酯结晶粉加入无水丙酮中，搅拌溶解，控制温度；S2、然后低温真空浓缩至半熔融状态；S3、将半熔融液一次性快速倒入结晶器中，其中，结晶器中含有异丙醚或水，并进行快速搅拌；S4、搅拌一段时间后过滤，洗涤干燥，得到无定型头孢呋辛酯产品，粒径为300~800nm，本发明能够大幅提高转化率，减少结晶型头孢呋辛酯残留，提高头孢呋辛酯生物利用度；同时降低反溶剂异丙醚或水的用量，溶媒体系小。
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公开(公告)号：CN115096050B
公开(公告)日：2024-03-22
申请号：CN202210795042.3
申请日：2022-07-07
申请人： 华北制药河北华民药业有限责任公司
摘要： 本发明涉及一种头孢呋辛酯气相萃取干燥方法，包括如下步骤：将无定型头孢呋辛酯空心球形粉体颗粒转入双锥干燥器中，粉体体积为双锥干燥器容积的30%~60%，维持双锥干燥器内部湿度为50%‑80%，以6~10转/分钟的速度旋转45~90min；然后，真空‑0.098MPa以上干燥150~240min，干燥温度为40~50℃。本发明在进行真空干燥前，先将干燥器内的物料维持在特定的湿度范围内，以特定转速旋转特定时间，使双锥内湿度均匀稳定。由此使得物料表面软化，物料内的丙酮与干燥器内的水充分接触互溶，达到饱和状态而蒸发，然后再进行真空干燥，并由真空泵及时抽走，从而提高干燥效率。
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公开(公告)号：CN114853786B
公开(公告)日：2024-01-12
申请号：CN202210490869.3
申请日：2022-05-07
申请人： 华北制药河北华民药业有限责任公司
IPC分类号： C07D501/57 , C07D501/12
摘要： 本发明公开了一种头孢西丁钠粉体的制备方法，包括以下步骤：（1）将头孢西丁钠粗品溶解并经活性炭处理；（2）将丙酮、甲醇、二氯甲烷的混合溶剂控温0 5℃；（3）将所述头孢西丁钠滤液~与混合溶剂同时通过微型混合器，并在微型混合器中保留2~10s，得到头孢西丁钠结晶液；（4）将结晶液过滤，得到头孢西丁钠湿品1和母液；将母液进行结晶，经过滤后得到头孢西丁钠湿品2，将头孢西丁钠湿品1和湿品2混合干燥后，得到头孢西丁钠粉体。本发明采用连续结晶，提高了头孢西丁钠的效率，降低了批间差异。本发明在连续结晶时采用多种溶剂，不仅减少了结晶夹带杂质，提高了结晶质量，同时使得产品稳定性和溶解性显著提高。
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