公开(公告)号：US08569521B2

公开(公告)日：2013-10-29

申请号：US13267324

申请日：2011-10-06

申请人： Theodros Asberom ,  Thomas A. Bara ,  Chad E. Bennett ,  Duane A. Burnett ,  Mary Anne Caplen ,  John W. Clader ,  David J. Cole ,  Martin S. Domalski ,  Hubert B. Josien ,  Chad E. Knutson ,  Hongmei Li ,  Mark D. McBriar ,  Dmitri A. Pissarnitski ,  Li Qiang ,  Murali Rajagopalan ,  Thavalakulamgara K. Sasikumar ,  Jing Su ,  Haiqun Tang ,  Wen-Lian Wu ,  Ruo Xu ,  Zhiqiang Zhao

发明人： Theodros Asberom ,  Thomas A. Bara ,  Chad E. Bennett ,  Duane A. Burnett ,  Mary Anne Caplen ,  John W. Clader ,  David J. Cole ,  Martin S. Domalski ,  Hubert B. Josien ,  Chad E. Knutson ,  Hongmei Li ,  Mark D. McBriar ,  Dmitri A. Pissarnitski ,  Li Qiang ,  Murali Rajagopalan ,  Thavalakulamgara K. Sasikumar ,  Jing Su ,  Haiqun Tang ,  Wen-Lian Wu ,  Ruo Xu ,  Zhiqiang Zhao

IPC分类号： C07D493/00

CPC分类号： C07D311/22 ,  C07C317/14 ,  C07C317/20 ,  C07C317/44 ,  C07C2602/08 ,  C07C2602/10 ,  C07C2602/12 ,  C07D311/80 ,  C07D311/92 ,  C07D311/94 ,  C07D313/08 ,  C07D335/06 ,  C07D405/12 ,  C07D409/12 ,  C07D491/04 ,  C07D493/04

摘要： This invention discloses novel gamma secretase inhibitors of the formula: R2 and R3, or R2 and R4, or R3 and R4, together with the atoms to which they are bound, can form a fused cycloalkyl or fused heterocycloalkyl ring. The cycloalkyl ring or the heterocycloalkyl ring can be optionally substituted with one or more substituents. One or more compounds of formula (I), or formulations comprising such compounds, may be useful, e.g. in treating Alzheimer's Disease.

摘要翻译： 本发明公开了具有下式的新型γ分泌酶抑制剂：R2和R3，或R2和R4，或R3和R4与它们所连接的原子一起可以形成稠合的环烷基或稠合的杂环烷基环。 环烷基环或杂环烷基环可任选被一个或多个取代基取代。 一种或多种式（I）化合物或包含这些化合物的制剂可以是有用的，例如， 治疗阿尔茨海默病。

公开(公告)号：US20130261140A1

公开(公告)日：2013-10-03

申请号：US13990948

申请日：2011-12-01

申请人： Duane A. Burnett ,  Zhiqiang Zhao ,  David Cole ,  Hubert Josien ,  Dmitri A. Pissarnitski ,  Thavalakulamgar Sasikumar ,  Wen-Lian Wu ,  Martin Domalski

发明人： Duane A. Burnett ,  Zhiqiang Zhao ,  David Cole ,  Hubert Josien ,  Dmitri A. Pissarnitski ,  Thavalakulamgar Sasikumar ,  Wen-Lian Wu ,  Martin Domalski

IPC分类号： A61K31/519 ,  C07D487/14

CPC分类号： A61K31/519 ,  C07D487/14

摘要： The present invention is directed to novel tricyclic heterocycles of structural formula I which are inhibitors of the dipeptidyl peptidase-IV enzyme and which are useful in the treatment or prevention of diseases in which the dipeptidyl peptidase-IV enzyme is involved, such as diabetes and particularly Type 2 diabetes. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which the dipeptidyl peptidase-IV enzyme is involved. I

摘要翻译： 本发明涉及结构式I的新型三环杂环，其是二肽基肽酶-IV酶的抑制剂，其可用于治疗或预防涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病，例如糖尿病，特别是 2型糖尿病 本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病中的用途。 一世

公开(公告)号：US20110027264A1

公开(公告)日：2011-02-03

申请号：US12919574

申请日：2009-02-26

申请人： Xianhai Huang ,  Xianghai Huang ,  Anandan Palani ,  Robert G. Aslanian ,  Zhaoning Zhu ,  Dmitri A. Pissarnitski ,  Hongmei Li ,  William J. Greenlee ,  Zhiqiang Zhao ,  Robert D. Mazzola, JR. ,  Jun Qin ,  Pawan Dhondi

发明人： Xianhai Huang ,  Xianghai Huang ,  Anandan Palani ,  Robert G. Aslanian ,  Zhaoning Zhu ,  Dmitri A. Pissarnitski ,  Hongmei Li ,  William J. Greenlee ,  Zhiqiang Zhao ,  Robert D. Mazzola, JR. ,  Jun Qin ,  Pawan Dhondi

IPC分类号： A61K39/395 ,  C07D401/12 ,  C07D221/20 ,  A61K38/16 ,  A61K31/454 ,  A61K31/438 ,  A61P25/28

CPC分类号： C07D401/12 ,  C07D498/20

摘要： This invention provides novel compounds that are modulators of gamma secretase. The compounds have the formula: Also disclosed are methods of modulating gamma secretase activity and methods of treating Alzheimer's disease using the compounds of formula (I).

摘要翻译： 本发明提供了作为γ分泌酶调节剂的新型化合物。 化合物具有下式：还公开了使用式（I）化合物调节γ-分泌酶活性的方法和治疗阿尔茨海默氏病的方法。

公开(公告)号：US20100093695A1

公开(公告)日：2010-04-15

申请号：US12633311

申请日：2009-12-08

申请人： Hubert B. Josien ,  John W. Clader ,  Thomas A. Bara ,  Ruo Xu ,  Hongmei Li ,  Dmitri A. Pissarnitski ,  Zhiqiang Zhao

发明人： Hubert B. Josien ,  John W. Clader ,  Thomas A. Bara ,  Ruo Xu ,  Hongmei Li ,  Dmitri A. Pissarnitski ,  Zhiqiang Zhao

IPC分类号： A61K31/438 ,  C07D413/14 ,  A61K31/5377 ,  C07D413/12 ,  C07D487/04 ,  A61K31/55 ,  A61K31/551

CPC分类号： C07D265/30 ,  C07D413/12 ,  C07D451/02 ,  C07D487/08

摘要： This invention discloses novel gamma secretase inhibitors of the formula: wherein: L is —O—, —N(R6)—, —S—, —S(O)—, or —S(O2)—; R1 is selected from the group consisting of aryl and heteroaryl; R2 is selected from the group consisting of alkyl, —C(O)—Y, —X—C(O)—Y, -alkylene-X—C(O)—Y, -alkylene-C(O)—Y, -alkylene-cycloalkylene-X—C(O)—Y, -alkylene-cycloalkylene-C(O)—Y, -cycloalkylene-alkylene-X—C(O)—Y, -cycloalkylene-alkylene-C(O)—Y, -cycloalkylene-X—C(O)—Y, -cycloalkylene-C(O)—Y, -alkylene-cycloalkylene-alkylene-X—C(O)—Y, -alkylene-cycloalkylene-alkylene-C(O)—Y, aryl, and heteroaryl; R3 is selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, arylcycloalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylcycloalkyl, arylheterocycloalkyl, and alkoxyalkyl; each R4 and R5 is independently selected from the group consisting of H and alkyl; and Y is selected from the group consisting of —NR8R9, —N(R6)—(CH2)b—NR8R9, aryl, heteroaryl, alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, arylcycloalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylcycloalkyl, and arylheterocycloalkyl; or Y is selected from the group consisting of: One or more compounds of formula I, or formulations comprising such compounds, may be useful, e.g. in treating Alzheimer's Disease.

摘要翻译： 本发明公开了下式的新型γ-分泌酶抑制剂：其中：L是-O - ， - N（R6） - ， - S - ， - S（O） - 或-S（O 2） - ; R 1选自芳基和杂芳基; R 2选自烷基，-C（O）-Y，-X-C（O）-Y， - 亚烷基-X-C（O）-Y， - 亚烷基-C（O）-Y， - 亚烷基 - 亚环烷基-X-C（O）-Y-亚烷基 - 亚环烷基-C（O）-Y-亚烷基 - 亚烷基-X-C（O）-Y-亚烷基 - 亚烷基-C（O） （O）-Y-亚烷基-C（O）-Y-亚烷基 - 亚环烷基 - 亚烷基-X-C（O）-Y-亚烷基 - 亚环烷基 - 亚烷基-C（O ）-Y，芳基和杂芳基; R 3选自芳基，杂芳基，烷基，环烷基，芳基烷基，芳基环烷基，杂芳基烷基，杂芳基环烷基，芳基杂环烷基和烷氧基烷基; 每个R 4和R 5独立地选自H和烷基; 并且Y选自-NR 8 R 9，-N（R 6） - （CH 2）b -NR 8 R 9，芳基，杂芳基，烷基，环烷基，芳基烷基，芳基环烷基，杂芳基烷基，杂芳基环烷基和芳基杂环烷基。 或Y选自：一种或多种式I化合物或包含该化合物的制剂可用于，例如， 治疗阿尔茨海默病。

公开(公告)号：US20220273770A1

公开(公告)日：2022-09-01

申请号：US17629501

申请日：2020-07-23

申请人： Danqing FENG ,  Erin N. GUIDRY ,  Pei HUO ,  Andrew J. KASSICK ,  Ahmet KEKEC ,  Songnian LIN ,  Christopher R MOYES ,  Dmitri A. PISSARNITSKI ,  Lin YAN ,  Yuping ZHU ,  Merck Sharp & Dohme Corp.

发明人： Danqing Feng ,  Erin N. Guidry ,  Pei Huo ,  Andrew J. Kassick ,  Ahmet Kekec ,  Songnian Lin ,  Christopher R. Moyes ,  Dmitri A. Pissarnitski ,  Lin Yan ,  Yuping Zhu

IPC分类号： A61K38/28 ,  A61K47/54 ,  A61P3/10

摘要： Glucose-responsive insulin conjugates that contain one or more trisaccharides are provided. Such insulin conjugates may display a pharmacokinetic (PK) and/or pharmacodynamic (PD) profile that is responsive to the systemic concentrations of a saccharide such as glucose or alpha-methylmannose, even when administered to a subject in need thereof in the absence of an exogenous multivalent saccharide-binding molecule.

公开(公告)号：US08759337B2

公开(公告)日：2014-06-24

申请号：US13140987

申请日：2009-12-18

申请人： Theodros Asberom ,  Xianhai Huang ,  Zhaoning Zhu ,  John W. Clader ,  Dmitri A. Pissarnitski ,  Hubert B. Josien ,  Hongmei Li

发明人： Theodros Asberom ,  Xianhai Huang ,  Zhaoning Zhu ,  John W. Clader ,  Dmitri A. Pissarnitski ,  Hubert B. Josien ,  Hongmei Li

IPC分类号： A61K31/553 ,  C07D498/04

CPC分类号： C07D498/04

摘要： This invention provides novel compounds that are modulators of gamma secretase. The compounds have the formula (Chemical formula should be inserted here as it appears on abstract in paper form). Also disclosed are methods of modulating gamma secretase activity and methods of treating Alzheimer's Disease using the compounds of formula (I).

摘要翻译： 本发明提供了作为γ分泌酶调节剂的新型化合物。 这些化合物具有式（化学式应该插在这里，如纸上所示）。 还公开了使用式（I）化合物调节γ-分泌酶活性和治疗阿尔茨海默病的方法的方法。

公开(公告)号：US08067621B2

公开(公告)日：2011-11-29

申请号：US11654821

申请日：2007-01-18

申请人： Theodros Asberom ,  Thomas A. Bara ,  Chad E. Bennett ,  Duane A. Burnett ,  Mary Ann Caplen ,  John W. Clader ,  David J. Cole ,  Martin S. Domalski ,  Hubert B. Josien ,  Chad E. Knutson ,  Hongmei Li ,  Mark D. McBriar ,  Dmitri A. Pissarnitski ,  Li Qiang ,  Murali Rajagopalan ,  Thavalakulamgara K. Sasikumar ,  Jing Su ,  Haiqun Tang ,  Wen-Lian Wu ,  Ruo Xu ,  Zhiqiang Zhao

发明人： Theodros Asberom ,  Thomas A. Bara ,  Chad E. Bennett ,  Duane A. Burnett ,  Mary Ann Caplen ,  John W. Clader ,  David J. Cole ,  Martin S. Domalski ,  Hubert B. Josien ,  Chad E. Knutson ,  Hongmei Li ,  Mark D. McBriar ,  Dmitri A. Pissarnitski ,  Li Qiang ,  Murali Rajagopalan ,  Thavalakulamgara K. Sasikumar ,  Jing Su ,  Haiqun Tang ,  Wen-Lian Wu ,  Ruo Xu ,  Zhiqiang Zhao

IPC分类号： C07D493/00 ,  A61K31/35

CPC分类号： C07D311/22 ,  C07C317/14 ,  C07C317/20 ,  C07C317/44 ,  C07C2602/08 ,  C07C2602/10 ,  C07C2602/12 ,  C07D311/80 ,  C07D311/92 ,  C07D311/94 ,  C07D313/08 ,  C07D335/06 ,  C07D405/12 ,  C07D409/12 ,  C07D491/04 ,  C07D493/04

摘要： This invention discloses novel gamma secretase inhibitors of the formula: R2 and R3, or R2 and R4, or R3 and R4, together with the atoms to which they are bound, can form a fused cycloalkyl or fused heterocycloalkyl ring. The cycloalkyl ring or the heterocycloalkyl ring can be optionally substituted with one or more substitutents. One or more compounds of formula (I), or formulations comprising such compounds, may be useful, e.g. in treating Alzheimer's Disease.

摘要翻译： 本发明公开了具有下式的新型γ分泌酶抑制剂：R2和R3，或R2和R4，或R3和R4与它们所连接的原子一起可以形成稠合的环烷基或稠合的杂环烷基环。 环烷基环或杂环烷基环可任选被一个或多个取代基取代。 一种或多种式（I）化合物或包含这些化合物的制剂可以是有用的，例如， 治疗阿尔茨海默病。

公开(公告)号：US20110236400A1

公开(公告)日：2011-09-29

申请号：US12665580

申请日：2008-07-01

申请人： Wen-Lian Wu ,  Thomas A. Bara ,  Duane A. Burnett ,  John W. Clader ,  Martin S. Domalski ,  Yan Jin ,  Hubert B. Josien ,  Hongmei Li ,  Xian Liang ,  Dmitri A. Pissarnitski ,  Thavalakulamgara K. Sasikumar ,  Jesse K. Wong ,  Ruo Xu ,  Zhiqiang Zhao ,  Paul E. McNamara

发明人： Wen-Lian Wu ,  Thomas A. Bara ,  Duane A. Burnett ,  John W. Clader ,  Martin S. Domalski ,  Yan Jin ,  Hubert B. Josien ,  Hongmei Li ,  Xian Liang ,  Dmitri A. Pissarnitski ,  Thavalakulamgara K. Sasikumar ,  Jesse K. Wong ,  Ruo Xu ,  Zhiqiang Zhao ,  Paul E. McNamara

IPC分类号： A61K39/395 ,  C07D493/04 ,  C07D311/80 ,  C07D407/12 ,  A61K31/35 ,  A61K31/352 ,  A61K31/381 ,  A61P25/28 ,  A61P29/00 ,  A61P31/00 ,  C07C201/12 ,  C07C67/343

CPC分类号： C07D493/04 ,  C07D311/78 ,  C07D407/12

摘要： Disclosed are novel gamma secretase inhibitors of the formula. Also disclosed are methods of inhibiting gamma-secretase, methods of treating neurodegenerative diseases, and methods of treating Alzheimer's Disease. Also disclosed are processes for preparing alkenes in one reaction step using a mixture of an aldehyde (or ketone) and an alkyl substituted with two electron withdrawing groups, and reacting the mixture with: (a) a sulfonyl halide (e.g., a sulfonyl chloride) and a basic tertiary amine, or, (b) a sulfonyl anhydride and a basic amine, or (c) an aryl-C(O)-halide and a basic tertiary amine, or (d) an aryl-C(O)—O—C(O)-aryl and a basic tertiary amine, or (e) an heteroaryl-C(O)-halide and a basic tertiary amine, or (f) a heteroaryl-C(O)—O—C(O)-heteroaryl and a basic tertiary amine.

摘要翻译： 公开了下式的新型γ-分泌酶抑制剂。 还公开了抑制γ-分泌酶，治疗神经变性疾病的方法和治疗阿尔茨海默氏病的方法。 还公开了在一个反应​​步骤中使用醛（或酮）和被两个吸电子基团取代的烷基的混合物制备烯烃的方法，并使该混合物与：（a）磺酰卤（例如磺酰氯） 和（b）磺酰基酐和碱性胺，或（c）芳基-C（O） - 卤化物和碱式叔胺，或（d）芳基-C（O） - （O） - 芳基和碱式叔胺，或（e）杂芳基-C（O） - 卤化物和碱式叔胺，或（f）杂芳基-C（O）-O-C（O ） - 杂芳基和碱性叔胺。

公开(公告)号：US06683091B2

公开(公告)日：2004-01-27

申请号：US10210829

申请日：2002-08-01

申请人： Theodoros Asberom ,  Henry S. Guzik ,  Hubert B. Josien ,  Dmitri A Pissarnitski

发明人： Theodoros Asberom ,  Henry S. Guzik ,  Hubert B. Josien ,  Dmitri A Pissarnitski

IPC分类号： C07D21560

CPC分类号： C07D231/12 ,  C07D215/58 ,  C07D233/56 ,  C07D249/08 ,  C07D401/12 ,  C07D405/12 ,  C07D409/12 ,  C07D471/04 ,  C07D487/04

摘要： This invention discloses novel gamma secretase inhibitors of the formula: wherein: R1 is a substituted aryl or substituted heteroaryl group; R2 is an R1 group, alkyl, —X(CO)Y, —(CR32)1-4X(CO)Y; each R3A is independently H or alkyl; X is —O—, —NH, or —N-alkyl; and Y is —NR6R7, or —N(R3)(CH2)2-6NR6R7. Also disclosed is a method of treating Alzheimer's Disease.

摘要翻译： 本发明公开了下式的新型γ分泌酶抑制剂：其中：R 1是取代的芳基或取代的杂芳基; R 2是R 1基团，烷基，-X（CO）Y， - （CR 3）2 1-4X（CO）Y; 每个R 3A独立地是H或烷基; X是-O-，-NH或-N-烷基; 并且Y是-NR 6 R 7或-N（R 3）（CH 2）2-6 NR 6 R 7。 还公开了治疗阿尔茨海默病的方法。

公开(公告)号：US08691832B2

公开(公告)日：2014-04-08

申请号：US13990948

申请日：2011-12-01

申请人： Duane A. Burnett ,  Zhiqiang Zhao ,  David Cole ,  Hubert Josien ,  Dmitri A. Pissarnitski ,  Thavalakulamgar Sasikumar ,  Wen-Lian Wu ,  Martin Domalski

发明人： Duane A. Burnett ,  Zhiqiang Zhao ,  David Cole ,  Hubert Josien ,  Dmitri A. Pissarnitski ,  Thavalakulamgar Sasikumar ,  Wen-Lian Wu ,  Martin Domalski

IPC分类号： A01N43/54 ,  C07D491/00

CPC分类号： A61K31/519 ,  C07D487/14

摘要： The present invention is directed to novel tricyclic heterocycles of structural formula I which are inhibitors of the dipeptidyl peptidase-IV enzyme and which are useful in the treatment or prevention of diseases in which the dipeptidyl peptidase-IV enzyme is involved, such as diabetes and particularly Type 2 diabetes. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which the dipeptidyl peptidase-IV enzyme is involved.

摘要翻译： 本发明涉及结构式I的新型三环杂环，其是二肽基肽酶-IV酶的抑制剂，其可用于治疗或预防涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病，例如糖尿病，特别是 2型糖尿病 本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病中的用途。