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公开(公告)号：CN104370953B
公开(公告)日：2017-01-18
申请号：CN201410419328.7
申请日：2014-08-24
申请人： 浙江新东港药业股份有限公司
IPC分类号： C07F7/18
摘要： 本发明公开了一种罗素伐他汀中间体（R）-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯的制备方法，属于医药领域。该方法以化合物（S)-4-卤代-3-羟基丁酸乙酯为原料，经酯交换变成（S)-4-卤代-3-羟基丁酸其他酯再上保护得（S)-4-卤代-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸苄酯，与氯甲酸酯在鎂、叔丁基锂、正丁基锂存在下，进性缩合，得R）-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸酯苄酯，经催化加氢脱保护得（R）-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯。与原来的路线相比，本工艺原料手性天然，不需拆分和诱导，也无需酶水解才能得到手性中心，所以产品手性较好。与原工艺相比，酶都为已工业化的酶，原料易得。反应调条件较温和，易于工业化。与原路线相比，路线较短，三废较少。
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公开(公告)号：CN104829600A
公开(公告)日：2015-08-12
申请号：CN201510224869.9
申请日：2015-05-05
申请人： 浙江新东港药业股份有限公司
IPC分类号： C07D405/06
CPC分类号： C07D405/06
摘要： 本发明公开了一种（4R,6S,E)-2-{6-[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基(甲磺酰基)氨基)嘧啶-5-基]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-环氧已烷-4-基｝乙酸烷基酯的合成工艺。在非质子极性溶剂为溶剂，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨)-5-嘧啶甲基，正丁基锂，2，2,6,6-四甲基哌啶或LDA，与三甲基氯化硅反应，然后在氟化铯催化下，在非质子极性溶剂中（4R-cis)-6- [(乙酰氧基)甲基]–2,2-二甲基-1,3-二氧已烷-4-乙酸烷基酯反应生产目标产物。本工艺选取三甲基硅做为缩合试剂，并且不用碱，直接以氟化铯为催化剂，用量少，三废更少。缩合烯键Z式比较少，可达到10%以下，远比三苯基磷工艺少很多。反应工艺不需低温使工艺更易工业化，原料易得工艺成本更低。
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公开(公告)号：CN104193776A
公开(公告)日：2014-12-10
申请号：CN201410419837.X
申请日：2014-08-24
申请人： 浙江新东港药业股份有限公司
IPC分类号： C07F7/18
摘要： 本发明公开了一种罗素伐他汀中间体（3R）-羟基保护-戊二酸单酯(I)的制备方法，属于医药领域。该方法以化合物（3R）-羟基-5-炔己腈为原料，经腈酯化交换变成（3R）-羟基-5-炔己酸酯再上保护得（3R）-羟基保护-5-炔己酸酯，进行氧化得（3R）-羟基保化-戊二酸单酯。本发明与现有技术相比的有益效果是：本发明与原路线相比路线更短，反应条件更温和，安全性更好，原料易得，工艺更易工业化。
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公开(公告)号：CN104370953A
公开(公告)日：2015-02-25
申请号：CN201410419328.7
申请日：2014-08-24
申请人： 浙江新东港药业股份有限公司
IPC分类号： C07F7/18
摘要： 本发明公开了一种罗素伐他汀中间体（R）-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯的制备方法，属于医药领域。该方法以化合物（S)-4-卤代-3-羟基丁酸乙酯为原料，经酯交换变成（S)-4-卤代-3-羟基丁酸其他酯再上保护得（S)-4-卤代-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸苄酯，与氯甲酸酯在鎂、叔丁基锂、正丁基锂存在下，进性缩合，得（R）-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸酯苄酯，经催化加氢脱保护得（R）-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯。与原来的路线相比，本工艺原料手性天然，不需拆分和诱导，也无需酶水解才能得到手性中心，所以产品手性较好。与原工艺相比，酶都为已工业化的酶，原料易得。反应调条件较温和，易于工业化。与原路线相比，路线较短，三废较少。
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公开(公告)号：CN104829644B
公开(公告)日：2017-11-14
申请号：CN201510223396.0
申请日：2015-05-05
申请人： 浙江新东港药业股份有限公司
IPC分类号： C07F7/18
摘要： 本发明公开了一种（S）‑叔丁基二甲基硅氧基‑戊二酸单苄酯单酰胺的制备方法，属于医药领域。该方法以化合物（S)‑4‑氰基‑3‑羟基丁酸酯为原料，与诺维信脂肪酶435催化，苄醇酯交换得（S)‑4‑氰基‑3‑羟基丁酸苄酯，再与TBSCl结合，得TBS保护（S)‑4‑氰基‑3‑叔丁基二甲基硅氧丁酸单苄酯，再氧化得S)‑3‑叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单苄酯单酰胺。利用NOVO‑435进行酯交换得到苄酯比原工艺收率高，三废少，避开了四氯化钛的污染。用双氧水和碱或催化氧化酰胺，三废少，避开用二氧化锰高污染的氧化方法，避开了用威尔金森贵金属催化氧化的高成本方法。使工艺成本更低，更易工业化。
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公开(公告)号：CN104829600B
公开(公告)日：2017-11-07
申请号：CN201510224869.9
申请日：2015-05-05
申请人： 浙江新东港药业股份有限公司
IPC分类号： C07D405/06
摘要： 本发明公开了一种（4R,6S,E)‑2‑{6‑[2‑[4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基(甲磺酰基)氨基)嘧啶‑5‑基]乙烯基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑环氧已烷‑4‑基｝乙酸烷基酯的合成工艺。在非质子极性溶剂为溶剂，4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基‑N‑甲磺酰氨)‑5‑嘧啶甲基，正丁基锂，2，2,6,6‑四甲基哌啶或LDA，与三甲基氯化硅反应，然后在氟化铯催化下，在非质子极性溶剂中（4R‑cis)‑6‑[(乙酰氧基)甲基]–2,2‑二甲基‑1,3‑二氧已烷‑4‑乙酸烷基酯反应生产目标产物。本工艺选取三甲基硅做为缩合试剂，并且不用碱，直接以氟化铯为催化剂，用量少，三废更少。缩合烯键Z式比较少，可达到10%以下，远比三苯基磷工艺少很多。反应工艺不需低温使工艺更易工业化，原料易得工艺成本更低。
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公开(公告)号：CN103421037B
公开(公告)日：2015-12-23
申请号：CN201310394164.2
申请日：2013-09-03
申请人： 浙江新东港药业股份有限公司 , 浙江科技学院
IPC分类号： C07F7/18
摘要： 本发明公开了一种1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工艺。以水为溶剂，加入(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸钠单甲酯，降温到-5～10℃，滴加10-30%质量百分比的碱溶液，加入季铵盐，在-5～10℃滴加氯甲酸乙酯，反应5～10小时，加入乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯。该方法原料简单，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。
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公开(公告)号：CN104356155A
公开(公告)日：2015-02-18
申请号：CN201410558558.1
申请日：2014-10-20
申请人： 浙江新东港药业股份有限公司
IPC分类号： C07F7/18
摘要： 本发明公开了一种罗素伐他汀中间体(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺(I)的制备方法，属于医药领域。该方法以化合物（S)-4-氰基-3-羟基丁酸酯为原料，催化氰成酰胺，在与TBSCl结合，得TBS保护（S)-叔丁基二甲基硅氧戊二酸单酯单酰胺再与诺维信脂肪酶435水解成（S)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单酰胺。本发明方法选择性好，适用于工业生产。
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公开(公告)号：CN104356155B
公开(公告)日：2017-01-18
申请号：CN201410558558.1
申请日：2014-10-20
申请人： 浙江新东港药业股份有限公司
IPC分类号： C07F7/18
摘要： 本发明公开了一种罗素伐他汀中间体(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺(I)的制备方法，属于医药领域。该方法以化合物（S)-4-氰基-3-羟基丁酸酯为原料，催化氰成酰胺，在与TBSCl结合，得TBS保护（S)-叔丁基二甲基硅氧戊二酸单酯单酰胺再与诺维信脂肪酶435水解成S)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单酰胺。本发明方法选择性好，适用于工业生产。
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公开(公告)号：CN104829644A
公开(公告)日：2015-08-12
申请号：CN201510223396.0
申请日：2015-05-05
申请人： 浙江新东港药业股份有限公司
IPC分类号： C07F7/18
摘要： 本发明公开了一种（S）-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单苄酯单酰胺的制备方法，属于医药领域。该方法以化合物（S)-4-氰基-3-羟基丁酸酯为原料，与诺维信脂肪酶435催化，苄醇酯交换得（S)-4-氰基-3-羟基丁酸苄酯，再与TBSCl结合，得TBS保护（S)-4-氰基-3-叔丁基二甲基硅氧丁酸单苄酯，再氧化得S)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单苄酯单酰胺。利用NOVO-435进行酯交换得到苄酯比原工艺收率高，三废少，避开了四氯化钛的污染。用双氧水和碱或催化氧化酰胺，三废少，避开用二氧化锰高污染的氧化方法，避开了用威尔金森贵金属催化氧化的高成本方法。使工艺成本更低，更易工业化。
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