公开(公告)号：CN114057627B

公开(公告)日：2022-04-01

申请号：CN202210054245.7

申请日：2022-01-18

Applicant: 南京桦冠生物技术有限公司 ,  金达威生物技术(江苏)有限公司

Inventor： 陈剑 ,  余长泉 ,  顾榕 ,  夏威 ,  邱亚涛 ,  祝俊 ,  李丹 ,  李斌

IPC: C07D209/52

Abstract: 本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：步骤一：将式IV化合物溶于溶剂中，与2‑重氮丙烷加成或与2，2‑二卤代丙烷在金属试剂作用下反应，并经过后续处理提纯后得到式V化合物；步骤二：步骤一制得的式V化合物分散于溶剂中，脱保护得到的式I化合物即(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3,1,0]己基‑2‑羧酸酯；本发明所述的合成方法相较于以往的报道，具有较短的反应步骤，原料易得，反应条件简单，生产耗时短，具有更低的生产成本。

公开(公告)号：CN114634955B

公开(公告)日：2023-07-18

申请号：CN202210431124.X

申请日：2022-04-22

Applicant: 金达威生物技术(江苏)有限公司 ,  内蒙古金达威药业有限公司 ,  南京桦冠生物技术有限公司

Inventor： 祝俊 ,  徐飞 ,  王苓 ,  何宝亮 ,  李丹 ,  李斌 ,  陈剑 ,  余长泉

IPC: C12P13/04 ,  C12N9/04 ,  C12N9/06 ,  C12N15/70 ,  A61P31/12 ,  C12R1/19

Abstract: 本发明提供了一种生物酶催化制备L‑叔亮氨酸的方法及其应用。所述生物酶催化制备L‑叔亮氨酸的方法包括如下步骤：以2‑羟基‑3,3‑二甲基丁酸为底物，在2‑羟基酸脱氢酶与亮氨酸脱氢酶的催化下反应得到L‑叔亮氨酸。本发明采用三甲基丙酮酸的前体2‑羟基‑3,3‑二甲基丁酸作为底物，用筛选出的特异性的2‑羟基酸脱氢酶与亮氨酸脱氢酶偶联反应，实现了辅酶NADH自循环，节约了成本；三甲基丙酮酸生成后就被L‑亮氨酸脱氢酶转化成L‑叔亮氨酸，不会存在底物抑制。所述生物酶催化制备L‑叔亮氨酸的方法具有操作简单、无需添加额外NADH、收率高和生产成本低等优势，环保安全、绿色无污染，在工业生产上具有广阔的应用前景。

公开(公告)号：CN114230504A

公开(公告)日：2022-03-25

申请号：CN202210168979.8

申请日：2022-02-24

Applicant: 南京桦冠生物技术有限公司 ,  金达威生物技术(江苏)有限公司

Inventor： 陈剑 ,  余长泉 ,  田太谦 ,  顾榕 ,  邱星 ,  祝俊 ,  李丹 ,  李斌

IPC: C07D207/26

Abstract: 本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其是一种吡咯烷酮中间体的合成方法，包括以下步骤：化合物1溶液和有机锂试剂溶液泵入连续反应器，反应生成锂氢交换中间体，再泵入卤代乙腈与中间态发生反应生成化合物2；化合物2用固定床反应装置内进行氢化反应，后处理得到化合物3；将化合物3的溶液和氨水溶液泵入连续反应器生成酰胺化合物4；化合物4和脱水剂使用恒流泵泵入连续化反应器，生成化合物5或其氨基上有保护基的中间体；应用串联连续反应技术，将传统釜式数步反应改进为连续化工艺，解决了传统釜式反应的放大效应问题，降低了含金属试剂以及高压氢化等危险反应的安全风险进而避免了超低温反应釜和高压氢化釜等设备，提高了生产效率。

公开(公告)号：CN114105859A

公开(公告)日：2022-03-01

申请号：CN202210097234.7

申请日：2022-01-27

Applicant: 南京桦冠生物技术有限公司 ,  金达威生物技术(江苏)有限公司

Inventor： 陈剑 ,  余长泉 ,  顾榕 ,  周文业 ,  邱亚涛 ,  祝俊 ,  李丹 ,  李斌

IPC: C07D209/52 ,  C07K5/083

Abstract: 本发明涉及药物中间体技术领域，尤其是一种6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法，以6,6‑二甲基‑3‑恶唑环[3.1.0]己烷‑2‑酮为原料，通过水解、氧化、脱水、氨解环合及还原制得6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷，所述6,6‑二甲基‑3‑恶唑环[3.1.0]己烷‑2‑酮如式所示化合物，6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷如式所示化合物，具体合成路线如下：；本发明的优点在于：该方法起始物料廉价易得，所得关键中间体为顺式，能够室温下关环，避免200度高温条件，中间体后处理简单，三废污染较少，能耗低环境成本较小，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN114085181A

公开(公告)日：2022-02-25

申请号：CN202210053918.7

申请日：2022-01-18

Applicant: 南京桦冠生物技术有限公司 ,  金达威生物技术(江苏)有限公司

Inventor： 陈剑 ,  余长泉 ,  顾榕 ,  邱亚涛 ,  祝俊 ,  李丹 ,  李斌

IPC: C07D209/52 ,  A61P31/14

Abstract: 本发明公开了一种6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法及其应用，它是以6,6‑二甲基‑3‑恶唑环[3.1.0]己烷‑2‑酮为原料，通过氯代或溴代试剂开环、氨解及还原制得6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷，所述6,6‑二甲基‑3‑恶唑环[3.1.0]己烷‑2‑酮如式所示化合物，6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷如式所示化合物，本发明的优点在于：该方法起始物料廉价易得，制备方法操作简便，相对于卡龙酸酐的工艺，因为只需还原酰胺，原子经济性更高，能耗和成本低，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN114958938B

公开(公告)日：2023-12-08

申请号：CN202210523681.4

申请日：2022-05-13

Applicant: 金达威生物技术(江苏)有限公司 ,  南京桦冠生物技术有限公司 ,  内蒙古金达威药业有限公司

Inventor： 祝俊 ,  李二军 ,  李丹 ,  李斌 ,  陈剑 ,  余长泉

IPC: C12P17/10 ,  C07D209/52

Abstract: 本发明提供一种稠合二环脯氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)以化合物SM为原料，在过氧化氢酶和单胺氧化酶存在下反应，将反应产生的气体通入甲基叔丁基醚中，得到中间体化合物1；(2)在浓盐酸存在下，将化合物1与NaCN反应得到化合物2；(3)化合物2在盐酸甲醇溶液中反应生成(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环‑[3.1.0]己烷‑2‑羧酸甲酯，而后用MTBE萃取，将得到的MTBE溶液加入至盐酸异丙醇溶液中，得到产物。本发明的制备方法生产成本更低，产物收率高，后处理简单，更环保。

公开(公告)号：CN114634955A

公开(公告)日：2022-06-17

申请号：CN202210431124.X

申请日：2022-04-22

Applicant: 金达威生物技术(江苏)有限公司 ,  内蒙古金达威药业有限公司 ,  南京桦冠生物技术有限公司

Inventor： 祝俊 ,  徐飞 ,  王苓 ,  何宝亮 ,  李丹 ,  李斌 ,  陈剑 ,  余长泉

IPC: C12P13/04 ,  C12N9/04 ,  C12N9/06 ,  C12N15/70 ,  A61P31/12 ,  C12R1/19

Abstract: 本发明提供了一种生物酶催化制备L‑叔亮氨酸的方法及其应用。所述生物酶催化制备L‑叔亮氨酸的方法包括如下步骤：以2‑羟基‑3,3‑二甲基丁酸为底物，在2‑羟基酸脱氢酶与亮氨酸脱氢酶的催化下反应得到L‑叔亮氨酸。本发明采用三甲基丙酮酸的前体2‑羟基‑3,3‑二甲基丁酸作为底物，用筛选出的特异性的2‑羟基酸脱氢酶与亮氨酸脱氢酶偶联反应，实现了辅酶NADH自循环，节约了成本；三甲基丙酮酸生成后就被L‑亮氨酸脱氢酶转化成L‑叔亮氨酸，不会存在底物抑制。所述生物酶催化制备L‑叔亮氨酸的方法具有操作简单、无需添加额外NADH、收率高和生产成本低等优势，环保安全、绿色无污染，在工业生产上具有广阔的应用前景。

公开(公告)号：CN114105859B

公开(公告)日：2022-05-03

申请号：CN202210097234.7

申请日：2022-01-27

Applicant: 南京桦冠生物技术有限公司 ,  金达威生物技术(江苏)有限公司

Inventor： 陈剑 ,  余长泉 ,  顾榕 ,  周文业 ,  邱亚涛 ,  祝俊 ,  李丹 ,  李斌

IPC: C07D209/52 ,  C07K5/083

Abstract: 本发明涉及药物中间体技术领域，尤其是一种6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法，以6,6‑二甲基‑3‑恶唑环[3.1.0]己烷‑2‑酮为原料，通过水解、氧化、脱水、氨解环合及还原制得6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷，所述6,6‑二甲基‑3‑恶唑环[3.1.0]己烷‑2‑酮如式所示化合物，6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷如式所示化合物，具体合成路线如下：；本发明的优点在于：该方法起始物料廉价易得，所得关键中间体为顺式，能够室温下关环，避免200度高温条件，中间体后处理简单，三废污染较少，能耗低环境成本较小，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN114958938A

公开(公告)日：2022-08-30

申请号：CN202210523681.4

申请日：2022-05-13

Applicant: 金达威生物技术(江苏)有限公司 ,  南京桦冠生物技术有限公司 ,  内蒙古金达威药业有限公司

Inventor： 祝俊 ,  李二军 ,  李丹 ,  李斌 ,  陈剑 ,  余长泉

IPC: C12P17/10 ,  C07D209/52

Abstract: 本发明提供一种稠合二环脯氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)以化合物SM为原料，在过氧化氢酶和单胺氧化酶存在下反应，将反应产生的气体通入甲基叔丁基醚中，得到中间体化合物1；(2)在浓盐酸存在下，将化合物1与NaCN反应得到化合物2；(3)化合物2在盐酸甲醇溶液中反应生成(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环‑[3.1.0]己烷‑2‑羧酸甲酯，而后用MTBE萃取，将得到的MTBE溶液加入至盐酸异丙醇溶液中，得到产物。本发明的制备方法生产成本更低，产物收率高，后处理简单，更环保。