本发明公开了药物组合物及其在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用，所述药物组合物包含TRIP13抑制剂和EZH2抑制剂；或所述药物组合物包含TRIP13抑制剂和硼替佐米；或所述药物组合物包含EZH2抑制剂和硼替佐米；或所述药物组合物包含USP5抑制剂和硼替佐米。本发明的药物组合物能够有效治疗多发性骨髓瘤，尤其是治疗耐药性或复发难治性的多发性骨髓瘤，探究了TRIP13‑EZH2‑RHOB信号通路在提高多发性骨髓瘤干性和耐药中的重要作用，并表明靶向这一途径将成为多发性骨髓瘤的一种新的有效治疗策略。